晚期NSCLC靶向和化疗方案选择的几个问题

写的太详细太好了！指点迷津！

肺癌异质性：个体化治疗的新挑战
中国医学论坛报   2010年11月15日   作者：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 钟文昭
在肺癌研究领域，有一个不“冷”也不“热”的话题，那就是肿瘤异质性。“冷”是因为它总是说不清道不明，不像表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、间变淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂等，可迅速转化成可见的有效率和生存改善。“热”则是因为它似乎又可与很多临床现象扯上关系。例如，复合型小细胞肺癌、腺癌混合亚型是非常普遍的现象；EGFR突变率在不典型腺瘤样增生（AAH）-肺泡细胞癌（BAC）-侵袭性腺癌（IAD）间不一致，而同一肿瘤可存在上述的混合亚型，也提示EGFR突变可存在瘤内异质性；同一患者体内不同病灶间可能对全身化疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性出现差异等。　
　　下面重点介绍肺癌异质性对个体化治疗的启示。　
　　肺癌异质性的“种子和土壤理论”　
　　“种子”和“土壤”　
　　从症状到影像学、大体和镜下病理以及分子标志物，肺癌有多层面、交叉的同质性和异质性。如果说肺癌人群中不同个体肿瘤间生物学特性的差异是个体化治疗的基础，那么同一个体内瘤灶间甚至瘤灶内不同区域肿瘤细胞间的差异，可能是治疗敏感性差异和获得性耐药的原因之一。此外，在靶向治疗中，当靶向某特定通路时，由于不同肿瘤细胞基因表达谱的差异，所处的血管生成、基质环境不同，促使未被阻断的肿瘤细胞从其他通路逃逸，从而导致治疗反应的异质性，而实体肿瘤细胞间的异质性目前可通过细胞间编码遗传和表观遗传的差异来解释。　
　　在肿瘤的种子和土壤理论中，把肿瘤看作生物体，人体相当于它赖以生存的自然界，药物干预是环境对肿瘤的筛选过程。异质性存在于人体自身完善的保护机制同善变癌细胞两种力量的相互作用中。　
　　相同“土壤”衍生的异质性　
　　贝尔（Bell）等报道了一个双侧多发BAC相关腺癌家系。该家系中，三代5人患BAC相关肺癌。先证者有4兄妹，在其外周血单核细胞均检测出经种系传递的EGFR基因T790M突变，而这个T790M突变土壤大背景造成了该家系的肺癌遗传易感性，其中两个BAC相关腺癌兄弟的4份肿瘤标本含不同克隆比例的T790M-L858R，T790M-19外显子缺失或T790M-G719A突变。　
　　不同“土壤”暴露的异质性　
　　杰克曼（Jackman）等报道了1例EGFR19外显子突变伴脑膜、肝、骨转移和恶性胸水非小细胞肺癌患者的治疗经过。治疗前，他们建立了该患者的体外细胞株并检测其对吉非替尼的半抑制浓度（IC50）值。在颅内病灶对一线化疗、全脑放疗和常规剂量吉非替尼耐药并出现进展而颅外病灶仍然稳定的情况下，以IC50值为基础把吉非替尼的剂量逐步递增，使患者脑膜转移灶一度缓解。并且研究者在治疗过程中持续监测脑脊液和血清吉非替尼浓度后发现，大剂量吉非替尼用药后患者出现肝功能损害，在减量用药半年后死于疾病进展和深静脉栓塞。尸解发现，所有5个颅外病灶除原来的19外显子缺失外还出现了T790M突变，而颅内只检出19外显子缺失。其可能的解释为，因血脑屏障的存在，颅内TKI的浓度较低，对癌细胞自然选择压力小，T790M难以凸显，而外周血TKI浓度高，敏感的19外显子缺失克隆被清除后，T790M得以“适者生存”。该个案中，土壤、种子和药物干预都存在多样性：人体被血脑屏障分成颅外和颅内两片土壤从而造成了药物浓度的差异；种子的异质性（19外显子缺失和T790M）在初始阶段被掩盖，但因栖息的场所不同而暴露。　
　　“种子”内部的异质性　
　　基础、临床等一系列研究提示，EGFR突变状态在混合型肺腺癌中并非全或无，而是存在区域分布的差异。　
　　小林（Kobayashi）研究组继首次报道TKI治疗后的T790M获得性耐药突变后，又在30个肺癌细胞株中发现了EGFR野生型和突变型共存的现象。其后，吉田（Yoshida）等发现，EGFR基因突变率在AAH、BAC和IAD中的发生率分别是3.0%，10.8%和41.9%，EGFR 突变率的依次递增提示在从AAH到BAC再到IAD的进展过程中，可能同时伴有EGFR状态的变迁和突变的累积，从而导致同一肿瘤内部EGFR状态的异质性。另外，中野（Nakano）等研究者还通过对1例混合型肺腺癌进行研究发现，肿瘤中央区的乳头状、腺泡状亚型以及肿瘤周边部的AAH、BAC成分，分别有不同的EGFR基因突变状态。而张（Chang）等发现，上述异质性同样存在于肿瘤原发灶和转移灶之间。　
　　肺癌异质性与肿瘤转移　
　　肿瘤异质性的来源与肿瘤进展模式密切相关。肿瘤转移是多步骤、多途径，涉及多基因变化的系列过程，在包括局部浸润、血管内渗、转运、血管外渗、形成微转移灶和局部克隆生长等系列“侵袭-转移级联反应”过程中，产生了丰富的异质性。　
　　克莱因（Klein）在众多实验证据基础上描述了肿瘤转移的两种模式。传统的“线性发展模式”假设肿瘤细胞转移是相对晚期事件，此时原发灶和外周环境经过长时间磨合而相对成熟和稳定，这些特性通过播散肿瘤细胞（DTC）也传递给相应转移灶，使转移灶很快适应新的微环境，因此转移灶与原发灶间的基因异质性较低。而“平行发展模式”则认为，DTC在早期就从仍幼稚的原发灶往外逃逸而定居于远处器官，原发灶和转移灶均须接受外周环境的不断洗礼和自然选择，经反复的突变、选择和遗传，这些转移灶将与原发灶独立地平行发展，演变为高度多样化的基因谱。这种模式中，驱动原发肿瘤生长增殖的基因同样有助于肿瘤细胞转移。　
　　在上述两种模式中，瘤灶间基因表达谱的不一致，可能都根源于原发灶内丰富多彩的异质性。很多时候DTC在肿瘤直径只有约1 cm时就离开原发灶，而手术切除往往在此阶段后才进行。此外，目前基于分子标志物的靶向治疗，也往往单纯针对的是原发灶（或转移灶）的分子谱，而对于患者来说，原发灶的局部侵犯和远隔器官的转移破坏都可能威胁生命。因此，若Klein理论成立，可能对目前诊断和治疗方式提出新挑战。　
　　肺癌异质性的对策　
　　原发肿瘤与转移肿瘤间高度异质性的存在，是将来制定治疗策略时须考虑的一个重要因素。　
　　早期筛查 早期筛查可使更多患者在DTC离开原发灶前得到手术根治。　
　　靶器官特异性 对于上文提及的由于转移器官特异性而造成的不同瘤灶接触的用药剂量差异，可通过采用增加药物剂量、介入和局部用药、脂质体载体细胞毒药物给药等手段来提高药物在靶器官的浓度。　
　　多学科综合手段 对于同一患者体内不同病灶间对全身化疗或TKI治疗的敏感性差异，可考虑在继续原方案全身抗肿瘤治疗的基础上，对耐药病灶采用放疗或外科治疗等局部手段加以干预，而这需要更多转化性研究和循证医学证据的支持。　
　　多重激酶抑制剂 肿瘤异质性造成了星罗棋布的多重耐药机制或逃逸通路，也许“鸡尾酒式”的联合治疗才能封锁各条信号传导通路的必经之路，这也是一些小分子多重激酶抑制剂靶向治疗的基础。但同时，多重信号通路的阻断，也使这类药物给患者带来较大的毒副反应。也许，终将有一天，个体化治疗的含义不仅仅是针对单个患者，而是他/她体内肿瘤的多样性。

非小细胞肺癌人群中c-MET基因的扩增检测 吴一龙
获得55例术后非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤组织(基线组)以及23例对TKIS耐药的肿瘤组织(耐药组)后,通过激光显微切割筛选癌细胞后提取基因组DNA,实时荧光定量PCR TaqMan探针法检测所有标本的c-MET基因的拷贝数.结果 1.基线组和耐药组的临床病理特征均与c-MET基因的扩增无关.2.基线组中c-MET基因扩增阳性率为5.5%(3/55);耐药组的c-MET基因扩增阳性率为21.7%(5/23).两组之间有统计学差异(Fisher精确概率法,P=0.045).3.在7例获得TKI治疗前后肿瘤组织的NSCLC中,TKI治疗前没有出现c-MET的基因扩增,TKI治疗后有2例患者出现了c-MET的基因扩增(2/7).TKI治疗前后的c-MET基因扩增差异无统计学意义.结论 NSCLC的临床病理特征不能预测c-MET基因扩增;在没有接受BGFR TKIs治疗的NSCLC中,c-MET基因扩增仅为少见事件.但经过吉非替尼或厄罗替尼治疗后出现耐药情况NSCLC中,部分患者的c-MET基因出现扩增.

老马，我爸肺癌双肾转，这个月查处肾功能已经不正常，化疗不能再做了，特又耐药了，有没有其他办法。

ryanmart 发表于 2013-11-2 11:49

                               
登录/注册后可看大图

老马，我爸肺癌双肾转，这个月查处肾功能已经不正常，化疗不能再做了，特又耐药了，有没有其他办法。

2992已经试过三个月了，没用了。

4002能让肾功不好的人服用么?

Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations.
Egle Avizienyte, Richard A Ward, Andrew P Garner
AstraZeneca, Cancer and Infection Research Area, Macclesfield SK10 4TG, UK.
Biochemical Journal (Impact Factor: 4.65). 07/2008; 415(2):197-206. DOI:10.1042/BJ20080728
Source: PubMed
ABSTRACT Recent clinical data indicates that the emergence of mutant drug-resistant kinase alleles may be particularly relevant for targeted kinase inhibitors. In order to explore how different classes of targeted therapies impact upon resistance mutations, we performed EGFR (epidermal-growth-factor receptor) resistance mutation screens with erlotinib, lapatinib and CI-1033. Distinct mutation spectra were generated with each inhibitor and were reflective of their respective mechanisms of action. Lapatinib yielded the widest variety of mutations, whereas mutational variability was lower in the erlotinib and CI-1033 screens. Lapatinib was uniquely sensitive to mutations of residues located deep within the selectivity pocket, whereas mutation of either Gly(796) or Cys(797) resulted in a dramatic loss of CI-1033 potency. The clinically observed T790M mutation was common to all inhibitors, but occurred with varying frequencies. Importantly, the presence of C797S with T790M in the same EGFR allele conferred complete resistance to erlotinib, lapatinib and CI-1033. The combination of erlotinib and CI-1033 effectively reduced the number of drug-resistant clones, suggesting a possible clinical strategy to overcome drug resistance. Interestingly, our results also indicate that co-expression of ErbB2 (v-erb-b2 erythroblastic leukaemia viral oncogene homologue 2) has an impact upon the EGFR resistance mutations obtained, suggesting that ErbB2 may play an active role in the acquisition of drug-resistant mutations.

老马凌晨两点还在发帖！
注意身体啊。