PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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. a) [+ Y% \* F( n9 _/ Z& C+ _ PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明. z1 m; `( o5 I* `% T' H
1.简介" E& d% U9 }( j# x0 h* q
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
+ d' ^$ e6 m( U6 n5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine / |+ v9 A; C* t8 a; C+ D/ e' L
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺3 P3 G" b q9 R
分子量:410.4
Q% i3 E3 a% f, G/ z% \: u研发药厂:诺华制药,Novartis
+ A4 M c" Q) } ?临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
5 o8 o( a$ d9 }; p/ \" ?临床药:游离碱=1.1:1
6 O5 r% p* c4 aPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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: o- [$ T- r& s1 r! G. |! u2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
& n8 q$ S, A: |$ J0 Y* y% C5 q& nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
: j: y7 s' B$ @7 _3 x) d, l2. 剂量和给药方法! L0 u: q9 [: V/ }
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
7 ^4 }( W/ k- a. I9 M. Q每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法4 f/ f8 G( x6 q( B5 }$ u$ @6 F
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。 H. S: T; W2 v+ F6 z! O' V
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。* ^7 R/ S. d2 h/ a( f; [
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
/ X+ q# K3 }5 ` 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
$ e6 W4 O6 ~$ E9 J(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
! S ]4 d5 F; J0 g7 U2 d(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
4 a/ T' v* a+ V0 {; f(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。( g' B8 V. ?4 N" Y/ \" ]9 F" R' D
注:易蒙停的使用: [1 R1 l! I6 L/ A
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。, h2 J+ T% Q3 T% E) L
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' S1 A$ i7 F- r, I! V2 C! j
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。6 u8 B! [: @, O6 Z
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, r( q) z) J X: `" m) U) M
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。3 h) g& R4 ~. y$ w
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。$ m$ L3 r& P) z. @
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。+ C ?8 j5 z) k2 g l% M# S
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。( b {$ e0 h! Y; j6 K4 a/ w/ `
四磨汤口服液
% Q# ^% H2 f$ a* A+ ?; x& I) m甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
. b' W, C" R1 b7 u地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
7 v* f7 ? @7 z0 a6 W乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。8 S# Z6 f9 T+ O: z O* [" g. ^4 ?
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
. r" f* j* H L2 ]- ~* p' H(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( ?% }: H R3 a! f. s. \6 a(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
6 W2 Y& J8 e/ T; U3 x0 F! I: S心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ y/ K! v; S1 f Y" U& q$ x
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。' g. }7 [' `/ ^. @" K j' o
4 背景:
% v. q9 x1 U; L8 d v% ~克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
2 P7 w* t5 K2 f1 o5 p方法:
; y( I! [ v! Z" V! R& N7 U对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
: ~& ~8 ~6 U+ H# u7 y) t8 M小组结果:
2 Y! R7 ]% \, V/ x7 _4 [/ {6 R15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
) |( D7 D# T4 @$ Y最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
/ k* d; L: t) H' V& Q4 H7 fB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
+ d8 @' N& [- t4 W# z/ s+ i7 v. L结论:
) B' w8 \0 E# B: `" f, s0 z4 E联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
! |) s6 X! l. F7 G/ C B(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
' H/ O# ?1 T1 ]: bhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
: a8 V8 N$ D6 ?! {; {3 f) V4 _一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
7 N6 V; z+ ]7 B9 R(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
7 \. v# |' A ]http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491# b# c1 h2 u6 Q
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
" t" U: `/ K) Q- F: G0 e, ~. |http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265, W2 H% I7 D; G5 ^
5.病人身体要求
5 e- K! w. e% _5 { u(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。. |% R2 r" k- e2 `) S3 `9 e H
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。- F; Y4 T7 l1 _% H2 p3 T G
(3)血小板≥100,000/μL。. |) {1 P% X# Q5 R$ u
(4)血红蛋白≥9克/升。$ U/ n6 w0 w: k
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。. u I' S! Z. p1 e. }3 v" o
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
3 } G W8 j5 s. a(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
4 V8 [ z5 I9 m' A3 p(8)能够正常吞咽药物。( M7 x) @8 ^5 b3 M
6.适应对象
& h' q& C) |" D(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
+ X/ I9 y$ v/ Q j. P' @一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
- f# |$ G }3 G' E3 G* j$ VCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
, ~2 v, M& D1 r. K9 @4 nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
/ g+ ]: b, S/ }) l7 l# f: ^2 Y7 ? 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( Z( I* T, P; T' q(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
8 m6 m$ q. n5 r Q) J4 @' Khttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
! P, p% x1 A% o9 I* J 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
! y. u' F3 E' K ]6 V5 o, o该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。2 L& Q% u1 [ Y. C! c/ r. u8 h( H
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
" ]; A' H( z! R V* i0 lhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
/ P! ^: I& o# _9 V4 I8 r(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。( k" e- V% J" l
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
. q% r, ~% f6 ~5 J, Q) tEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。2 v Y7 `4 i7 s9 B- q- s
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
4 B& ~) C V, Y0 ]5 V) {http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 u3 ]1 p2 G' j7 x$ khttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
5 f1 s. C9 t& k/ H2 y(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
4 | z9 A" M* l2 M# t(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
- O) O! E7 m7 w/ [0 Y X3 T: T=========================================================================( o4 A, L, p z$ L5 Q
% z- j6 J# p) h/ F1 K! nBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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+ J) p( i. \6 j j本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 * R7 a# z* G$ g- X1 W7 z, ^
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