EGFR靶点脑膜转移真实世界数据总结分享

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用了一周的时间，把春天姐分享的564个EGFR整理病例进行筛选，找到了92名明确的脑膜转移患者，好多患者资料不全，辅助检查不全，没有纳入统计中，实际上真实的发生率更高！！！声明：本总结仅仅是依据患者聊天记录提取信息总结而成，证据等级不足，仅作为参考资料，发生一切后果请自行负责。
脑膜转临床症状：头疼，大多为脑脊液压力过高引起，应用甘露醇、地塞米松，腰穿放脑脊液，做脑室腹腔分流术，或者下ommaya囊引流降低颅内压可以缓解。头晕恶心，呕吐多成喷射性。乏力，食欲减退。由于病变可引起脑膜粘连和脑实质的损害，因此可以出现颅神经麻痹、失明、听力障碍、肢体瘫痪、癫痫及智力减退等后遗症，嗜睡，神志模糊，言语杂乱，不能正确辨别方向，抽搐，昏迷。
脑膜转移症状重，神经损害不可逆，最重要的就是即使发现尽快确诊，目前的金标准是抽脑脊液做脱落细胞检测，发现漂浮肿瘤细胞可确诊，次选脑脊液CEA检测，数值明显超过血液数值3倍以上。脑脊液化验细胞数、蛋白数增多也可侧面反映问题。最新的循环肿瘤细胞检测（CTC）也有一定的临床意义，可以检测每毫升液体中有几个肿瘤细胞。
具体进展程度分为缓慢进展和急性进展，缓慢进展类似于温水煮青蛙，病情进展缓慢，不利于及时发现，大部分患者CEA敏感，症状变化不明显时可以检测血液甚至脑脊液CEA数值变化判断治疗方案是否有效。更换治疗方案起效需要观察10天以上。快速进展的类型可以每天都观察到病情变化，进展迅速，更换有效治疗方案1到3天就能看到效果。
发病率：564个EGFR患者一共发现明确脑膜转移患者93例（实际上肯定更多）有明确基因检测结果的67例。其中19外显子突变患者26例38.8%（19+21双突变4例，19+MET一例、19+20突变一例）21外显子L858R突变33例49.2%（19+21双突变4例、21+MET1例、21+KRAS、21+brca2、21+pik3ca、21+braf突变各一粒），26个患者聊天记录或者咨询记录没有具体基因检测数据，无法判断基因型，因为口服Egfr靶向药有效，计入EGFR突变患者群中。19突变在EGFR突变人群中的比例是50%，21外显子的比例是40%。18的比例是4%，20的分布频率是6%，21突变分布频率低，但是发生脑膜转移的比例高于19，证明21L858R突变更容易发生脑膜转移！有此突变的病友更应该引起重视！
治疗方案：19突变的患者初始治疗方案多为特罗凯3片以上脉冲方案或者奥西替尼＞120mg每日口服方能见效，常规剂量的化疗或者靶向治疗有效率低，除非事先经过全脑放疗打开血脑屏障，可以常规剂量给药。耐药后2线方案为特罗凯加卡博替尼或者奥西替尼加卡博替尼，仅一例3759+280有效，可见达克替尼、3759对于19突变脑膜转移有效率低。
21突变患者脑膜一线治疗依然是特罗凯3片以上脉冲方案或者奥西替尼＞120mg有效时间长，有2例奥西替尼联合达克替尼有效。二线方案为特罗凯+卡博替尼，奥西替尼联合卡博替尼，奥西替尼、特罗凯，达克替尼、3759互相两药联合有效。
其中15例患者选择了全脑放疗，联合化疗或者靶向治疗。研究显示全脑放疗治疗脑膜转移有效率＜10%，统计病例仅有一例全脑放疗后症状改善（颅脑有可观测病灶），但是大部分患者联合化疗或者靶向治疗稳定时间超过半年，考虑打开血脑屏障后药物进入脑脊液浓度提高。
选择化疗药鞘内注射仅6人，2人鞘注甲氨蝶呤无效，其余短期有效，一人鞘注培美无效（合并RAS突变）。鞘注患者太少，无参考意义。目前国内鞘注培美的只有哈医大信涛，吉林医大潘振宇，天津肿瘤医院王鹏，（我在北医三院进修，停诊中）。
总结：EGFR患者脑膜转移21突变的发生率高于19突变。有效率最高的方案是特罗凯3片以上脉冲方案或者奥西替尼＞120mg，联合方案有效率最高为特或者奥西替尼联合卡博替尼，19突变的患者3759、达克替尼有效率低，21突变的有效率略高。阿法替尼、达克替尼副反应大，联合e靶点药物需要慎重观察。
展望：
1全脑放疗联合化疗或者靶向治疗可能提高疗效
2靶向耐药后选择鞘内灌注化疗有效有可能杀死靶向耐药的细胞从而获得靶向药复敏治疗的机会。
3脑膜转移出现严重神经损害症状不可逆，一定要引起重视，需要早发现，早治疗，及时发现病情变化迅速更换治疗方案。
建议：虽然每个患者的肿瘤生物学行为都是独一无二的，治疗方案需要具体分析，个体化治疗。但是也会有共同的突变位点。比如18外显子突变为delE709_t710insD、E709X、G719A。19外显子为delE746_A750、delE746_S752insV、delL747_A750insP、delL747_P753insS、delL747_A750insP、delS752_I759、I744_K745insKIPVA、K745_E746insTPVAI，20外显子为A763_Y764insFQEA、Y764_V765insHH、M766_A767insAI、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insH、S768I、T790M+delE746_A750、T790M+L858R。21外显子突变为L858R、L861Q。推测共同的突变位点可能有相同的生物学行为和类似的治疗方案。
1、希望各位病友在论坛或者微信交流群，或者企鹅杏仁平台咨询病情的时候能够把基因检测报告的具体突变位点标明，强烈建议群内的名称在昵称后面直接添加上基因突变位点，比如（申医生 19 delE709_t710insD ），方便统计整理，以便发现不同突变位点肿瘤的生物学行为，帮助更多的病友。
2、希望描述既往治疗经过的时候详细说明既往的治疗方案，化疗药，靶向药的用法和剂量，有效时间是几个月或者几年，方便统计有效的无进展时间，您的成功或者失败的既往治疗过程，都是其他病友宝贵的参考经验。如果不幸病友离世，请标明具体的生存时间，给后来的病友或者有心总结规律率的病友一个更详尽的参考。
3、鼓励广大病友把成功的或者失败的治疗过程分享在论坛里或者微信群里，我们的论坛是最大的线上互助论坛，只有大家都热心，积极，客观，详细的分享治疗经过，才能发挥我们人多的优势，真正为高质量带瘤生存提供更多更完善的治疗经验和建议。
4、推荐病例模板内容网名性别年龄发病概况基金检测结果（如果有请详细标注）诊疗经过每个方案具体用药细节、疗效评价、有效的具体时间以及副反应。最后是总的生存时间。信息越完善，越利于大家迅速掌握病情和治疗效果，感谢大家配合。