因化疗、靶向引起血小板降低的资料汇总贴

血小板系列”之“血小板减少症治疗药物研究进展

原创： 东华帝君  药渡  4月19日
提到血小板，大家想到最多的当属“止血”，毫无疑问，可以说它是人们对其最为熟识的知识点。诚然，血小板-止血，这一关联被更多的研究，也被更多的应用于临床，尤其是因其生理功能而产生的血栓问题。然而，当某天，我们体内的血小板数量下降了，不能满足我们所需的生理功能了，那又会是个什么样子呢？这就是今天要聊的这一话题~“血小板减少症”。Ps：血小板，是笔者从事研究的方向之一，针对血小板这一话题，笔者将在业余时间进行总结，并形成一个系列，如血小板相关的其他疾病，血小板相关的因子、靶点，等等。
血小板减少症——简介
首先说说血小板。血小板，是一类小的盘状无核细胞，存在于血液循环中，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有着重要作用。血小板的正常寿命为1~2周，约1/3的血小板储存在脾脏中，因脾脏大小不同，故血小板的储存数目会发生变化。稳态条件下，血液循环中血小板的数量取决于3个方面的因素1)血小板产生的数量，即由造血干细胞分化而来的血小板的数量；(2)进入血液循环的血小板的数量，不包括脾脏中储存的血小板的数量；(3)血小板被破坏的数量，血小板被脾脏和肝脏中的吞噬细胞(Kupffer细胞)吞噬而被破坏，从而实现更新。
而“血小板减少症”，在医学上将其定义为血小板计数＜150×109/L；进一步细化，血小板计数(70～150)×109/L为轻度减少，血小板计数＜20×109/L为重度减少，大多数患者的血小板计数≥50×109/L时无任何症状，对实施外科手术没有影响；血小板计数为(30～50)×109/L时很少出现紫癜，但在受到外伤时会出现出血增多；血小板计数为(10～30)×109/L时，机体则可能出现微创斑性出血；血小板计数＜10×109/L时，机体会出现自发性出血、瘀点和瘀伤的风险增加；血小板计数＜5×109/L时，黏膜、颅内、胃肠道和泌尿生殖系统等部位的自发性出血风险大大增加。
血小板减少症相关指南
近年来，国内外对于血小板减少症的研究一直处于较为稳定的投入状态，行业亦根据当前状态不间断的发布指南，伴随着相应的诊断、治疗情况分期、治疗方案及原则，亦在不停的完善更新当中。相关指南如下：

指南

血小板减少症——病因及分类
简要了解了血小板、血小板减少症的指标、病症的行业指南，等等...接下来，再看看血小板减少症的病因及分类情况。不难理解，血小板数量少，要么生成的少，要么破坏的多，而其病因多种多样，且目前尚无十分清晰的来龙去脉。临床上，主要将其分类为“化疗所致血小板减少症(CIT)”“免疫性血小板减少症(ITP)”“新生儿血小板减少症”“妊娠相关性血小板减少症”，等等。

化疗所致血小板减少症(CIT)
化疗，是治疗中晚期恶性肿瘤的主要手段，但化疗药物大多具有无选择性的杀伤作用，会造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，形成骨髓抑制，进而外周血中白细胞、中性粒细胞和血小板减少。其中，因此而造成外周血中血小板数目(PLT)＜100×109/L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)，是临床常见的化疗药物毒性反应。其对骨髓巨核细胞产生抑制作用，致使外周血小板数目减少，若患者体内长时期血小板数目减少，则出现止血功能障碍，甚至内脏出血，是导致肿瘤患者死亡的重要原因。

免疫性血小板减少症(ITP)
2009年，美国血液学协会(ASH)正式将特发性血小板减少性紫癜更名为免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia) ，首字母缩写仍用“ITP”表示。去掉“特发性”，强调了自身“免疫性”的重要作用；而“紫癜”描述不太准确也被省略，因为大多数患者并没有表现出紫癜症状。

ITP是临床所见血小板减少最常见的原因
长期以来，ITP被认为是一种原因不明的血小板减少所致的出血性疾病，后来发现ITP患者体内存在有识别自身血小板抗原的自身抗体，自身抗体与血小板抗原的结合导致血小板寿命缩短、破坏增加和血小板数量减少，说明本病是一种与免疫反应相关的出血性疾病。估计人群中ITP的发病率为1/10000，可以发生在任何年龄阶段。一般儿童多为急性型，成人多为慢性型。儿童ITP年发病率(约46/106)略高于成人(38/106)，而且儿童患者中男女比例无差异，在成人患者中则女性多于男性(女∶男为2.6∶1)，老年患者中男女比例则又相似。

机制

当前治疗药物分类
目前，治疗血小板减少症，主要有细胞因子、糖皮质激素、免疫抑制剂及中药/天然药物等4大类；其中，细胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白细胞介素(尤其是IL-11)为主要研究热点。

促血小板生成因子(TPO)
1958年，有学者等提出血液中存在一种调节血小板生成的激素样物质，并将其命名为血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位于第3号染色体长臂上，编码的TPO蛋白由353个氨基酸组成，去除21个氨基酸组成的信号肽后，成熟的TPO分子由332个氨基酸组成，相对分子质量约90×103。近几十年来，对于该靶点的研究积累较多，不论是在研药物或是上市药物，均有所收获，药物家族处于壮大当中。

白细胞介素-11(IL-11)
IL-11为1种造血生长因子，能促进造血干细胞以及巨噬祖细胞的增殖，并且诱导巨噬细胞成熟，从而升高血小板数量。1990年，Paul等首次在“永生化”灵长类骨髓基质细胞系PU-34的条件培养液中发现除产生一些已知的造血集落刺激因子和白细胞介素外，培养液还产生一种能支持IL-6依赖的小鼠浆细胞瘤细胞株T1165生长的细胞因子，并将其命名为IL-11。成熟的IL-11序列为178个氨基酸，相对分子质量为19×103，无糖基化位点，不含半胱氨酸残基，无二硫键，但含有大量的脯氨酸残基和碱性氨基酸，等电点为11.7，与已发现的其他细胞因子不同。当前，该靶点的研究亦比较火热，同样有药物上市及在研，且值得进一步深挖。
“血小板减少症”~已上市药物
通过数据查询，目前针对血小板减少症这一适应症(包含所有类型)，上市药物共17个，其中，化学药6个，生物药11个，相应“药物名称-商品名-靶点-研发公司-上市时间/地区”等信息，见表2。

已上市药物

“血小板减少症”~在研药物
当前，对于血小板减少症在研药物，处于NDA状态共1个，III期临床3个，II期临床2个，I期临床7个；其中，化学药9个，生物药4个，比较符合当前“生物药先行，小分子跟上”的策略，见表3。

在研药物

感悟
首先，要说的是，血小板减少症，离我们并不遥远，尤其是免疫性、婴幼儿型，这些年的发病率处于上升状态(确诊多数来源于一线城市的医疗条件)，且一旦患病，给家庭带来极重的负担，故该类疾病值得深入研究。其次，之所以总结该类药物，还源于对血小板相关疾病的好奇，以及对开拓新适应症的一种思考。我们知道，人体的系统、器官、组织、细胞，几乎都在多线工作，很少功能单一。故尽可能的了解你所研究的“点”，扩展到其尽可能功能全面的“线”，从而建立自己所在研发方向的“面”，也许更利于打破当前国内科研环境所导致的壁垒。也许，在一些方面，国内科研能力还不能与全球一线制药公司相抗衡，纵向贯穿能力还不够，但我们可以在横向方面开花结果，某种情况下，这何尝不是一种创新呢？

化疗诱导的血小板减少症，这 9 个治疗策略你不可不知

原创： 刘海生  肿瘤时间  2017-11-27
上一期，我们聊了 肿瘤患者血小板减少的鉴别诊断，这期我们来说说治疗。

在说治疗之前，需要说明的是，虽然化疗诱导的血小板减少症（CIT）在临床上已经是一个比较常见的肿瘤治疗相关并发症，但并不是所有的 CIT 都需要干预。

只有那些使出血风险增加的、「有意义」的 CIT 才需要干预，简单的以血小板水平为判断标准，就是 75×109/L，一般只有低于这个水平才给予 IL-11 等细胞因子治疗。主要的治疗选择包括促血小板生长因子，以及在严重血小板减少情况下的血小板成分输血。

1促血小板生长因子

目前国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子主要包括白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TPO）。

1. IL-11 应如何使用？不良反应有哪些？

临床研究显示：IL-11 可以缩短 CIT 的持续时间、减轻 CIT 的严重程度、减少血小板的输注需求，是目前唯一一个被美国 FDA 批准用于 CIT 的细胞因子。一般建议在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用 7 到 10 天，直至血小板恢复至 50×109/L 以上。

血小板的峰值一般是在 IL-11 用药的 14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的，对于轻度及中度的 CIT 尚可发挥作用，对于重度的 CIT（血小板＜20×109/L）似乎就无能为力了。此外，还要注意 IL-11 的主要不良反应，尤其是水钠潴留和房性心律失常，所以，对于有水钠潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者，尤其是老年人，应用要慎重、密切观察不良反应的发生。

2. TPO 应如何使用？

TPO 是比较有针对性的作用于巨核细胞系列的一个细胞因子，前期的临床试验显示，它同样可以提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。TPO 推荐在化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第 10～14 天之后。用药期间要监测血常规。

3. MGDF 是什么？疗效如何？

另一个促血小板生长因子是截取 TPO 的功能片段得到的巨核细胞衍生生长因子（MGDF），将其进一步修饰得到了聚乙二醇化重组人巨核细胞衍生生长因子 (PEG-rHuMGDF)。本来人们对其疗效抱着美好的期望，但事与愿违，国外一项关于 PEG-rHuMGDF 的研究显示，一些人在用药后诱导了抗体的产生，这些抗体可以和内源性的 TPO 发生交叉反应，进而导致较长时间的血小板减少。这一不良反应导致包括 MGDF 和 TPO 在内的临床研究均被叫停，所以如前所述，到目前为止在美国只有 IL-11 被 FDA 批准用于 CIT。

4. TPO 受体激动剂应用现状如何？

MGDF 的这一不良反应，在一定程度上促进了 TPO 受体激动剂的研究，主要包括罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）两个药。目前，一些小规模的临床研究显示：罗米司亭和艾曲波帕可以减轻 CIT 中血小板减低的程度及持续时间，减少血小板输注需求，保障化疗的进行，不良反应可耐受。但不论罗米司亭还是艾曲波帕，都还需要在更大规模的临床研究中获得充足的证据以推荐用于 CIT。

近些年，国内外出了一系列关于促血小板生长因子在 CIT 中应用的指南和专家共识，但我们需要对这些升血小板制剂的作用有一个客观的认识。相对于 G-CSF 和 EPO，不管是 IL-11 还是 TPO，它们的作用都偏弱一些，起效时间偏晚，大多在一周之后。所以，用了几天的 IL-11 或 TPO，一查血常规，发现血小板水平没有明显的升高，就不要太失望了。

对于严重的血小板减少，当然是输血小板更「给力」！

2血小板输注

因为目前的促血小板生长因子不太「争气」，所以血小板输注一直在 CIT 的处理中占有重要的地位。好在「有意义」的 CIT 发生率比较低，即便发生，持续时间一般比较短，大多数通过输注血小板可以得到解决。

1. 血小板输注的阈值是多少？

对于化疗后的血小板减少，输注血小板是最快、最直接的处理。在很长一段时间，临床上是以血小板计数<20×109/L 作为血小板输注阈值的。这个阈值的确定，有其特殊的历史背景，比如：当时的血小板计数可能不够准确、急诊血小板输注不如现在便捷、血小板减少合并感染的患者常用阿司匹林退热、合并感染的治疗手段远没有目前丰富和高效。在这种背景下，设定一个较高的阈值以保证患者的安全是合理的。这样，在你预约血小板后，即使当时不能立即输注，你也可以「从容地等待」，不至于太被动。

近年一系列循证医学证据显示：将阈值降到 10×109/L 并没有增加严重出血的风险，却可以降低输血相关不良反应发生率和治疗成本，所以，目前多以 10×109/L 作为预防性血小板输注的阈值。有人估算过，这个水平的血小板大概可以满足一个人 24 小时的「止血需求」。

但需要注意的是，10×109/L 是一个血小板「预防性输注」的阈值，在患者没有活动性出血及相关危险因素时，以此标准作为预防性输注阈值是安全的。但如果患者存在 DIC、发热、感染、脓毒症、脾大、应用抗生素等「危险因素」时，体内血小板的消耗增加，10×109/L 水平的血小板不能满足机体的「止血需求」，需要提高预防性血小板输注的阈值至 20×109/L。

2. 如何灵活掌握阈值？

当然，血小板输注阈值要灵活掌握。接受强烈化疗的膀胱癌患者，即便没有上面说的危险因素，因病变的特殊部位，容易出血，血小板输注阈值也应该提升至 20×109/L。

再比如，即便是血小板在 10～20×109/L 以上，如果是在星期五，并且根据经验（主要是化疗方案的用药和血小板减少发生的时间），患者血小板仍处于下降的趋势，为了安全的度过一个长周末，此时给予血小板输注也是合理的。

当有活动性出血时，甚至 20×109/L 水平的血小板都不能满足机体的止血需要，根据出血的具体部位（呼吸道、消化道、中枢神经系统），需要将输注阈值提高到更高的水平。

临床情况永远是复杂多变的，指南不可能覆盖所有的临床情况，患者也不会按照指南来患病，即使一个简单的血小板输注，有一些特殊的问题也是需要做些了解的。

3. RH 阴性患者如何输注血小板？

对于 RH 阴性患者，最好输注 RH 阴性的血小板，但「熊猫血型」的血小板获得无疑难度很大，所以输注 RH 阳性的血小板也是可以考虑的。但对于女性，尤其是有生育要求的女性患者，如果需要输注 RH 阳性血小板，需要在输血前作「预处理」，这涉及了比较复杂的问题，如果你不想某一天被患者揪着去法院的话，请记着 RH 阴性患者输血小板之前要咨询输血科医师。

4. 非同型血小板如何输注？

即非 ABO 血型相合的血小板输注。在血源永远紧张的背景下，血小板的保存期限又只有 5 天，紧急情况下的非同型输注是某一时刻我们需要面对的问题。血小板非同型输注在某些特殊情况下是可以考虑的，但同样涉及一系列的问题，所以不要自作主张，同样要记着咨询输血科医生。

5. 血小板输注无效怎么办？

如果连续两次输注血小板后，血小板水平并没有显著的升高的话，就需要警惕血小板输注无效了。关于「血小板输注无效」，有相关的计算公式可以协助判断，但这些公式大多数要获得输血前及输血后某一特定时间的血小板水平以及输注的血小板剂量，在实际的临床工作中，操作性差，所以临床上多是一种经验判断。

血小板输注无效的原因，是机体产生了针对血小板表面 HLA 抗原的同种异体免疫反应，解决的措施，主要是输注 HLA 配型血小板。血小板输注无效多发生在反复输注血小板之后，根本的预防措施，是减少不必要的血小板输注。

综上，当遇到一位肿瘤患者化疗后出现血小板减少时，首先要考虑 CIT，但需要谨慎的除外骨髓转移癌、弥散性血管内凝血等其他导致血小板减少的原因。TPO 和 IL-11 都是目前可供选择的用于 CIT 的药物，但他们起效慢，对于严重的 CIT，要考虑输注血小板。

肿瘤化疗所致血小板减少症的处理

肿瘤放疗科  2015-07-21
作者：Nevermore 广东药学院附属第一医院肿瘤科
来源：医学界肿瘤频道

　　化疗是晚期肿瘤主要治疗手段，肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)是化疗常见不良反应，患者在家属帮助下好不容易面对患病现实并接受化疗，期盼获得临床治疗受益，殊不知半路杀出CIT这个拦路虎，轻者皮肤出血点、牙龈渗血、鼻衄等，推迟下一程化疗时间；重则出现自发性内脏出血、颅内出血等直接一命呜呼，对肿瘤患者而言简直是雪上加霜。

　　肿瘤化疗所致血小板减少症是临床常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致外周血小板计数<100×109/L。

　　根据血液学检查血小板减少严重程度可分为四级，见下表。

WHO分级

患者出现CIT时临床医生该怎样处理呢？

　　目前临床上治疗CIT 的手段主要有输注血小板，重组人白细胞介素-11(rhIL-11)，重组人血小板生成素(rhTPO)。

（一）血小板输注

　　血小板输注是对严重血小板减少症患者的最快最有效的治疗方法之一，能够有效减少出血的发病率。对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109／L时，需预防输注血小板；当患者的血小板≤20×109／L时，应考虑输注血小板，特别是有出血危险的肿瘤，如白血病、恶性黑色素瘤、结直肠肿瘤等。

　　血小板的寿命只有7-14天，保存时间短，而且可能发生同种异体免疫反应、感染、输血相关移植物抗宿主病(GVHD)等，曾经就见到过化疗后Ⅳ度血小板下降患者(既往有输注血小板病史)，双下肢散在自发出血点、瘀斑，外周血血小板计数3×109/L，紧急输注新鲜血小板后第二天复查血小板计数上升至24×109/L，悬着的心也算稍微放平了些，怎料第三天双下肢出血点继续增多，复查血小板计数2×109/L，算是见识到了同种异体免疫反应对输注的异体血小板的巨大破坏性。

（二）重组人白细胞介素-11(rhIL-11)

　　rhIL-11自1997经FDA批准上市后一直在临床上用于CIT的防治，可以降低化疗引起的血小板减少症严重程度，缩短血小板减少症的病程，减少血小板的输注。包括天然rhIL-11产品和rhIL-11衍生物。

　　rhlL-11的使用及利弊：推荐剂量为25~50μg／kg，皮下注射，1次／d，至少连用7-10 d，至化疗抑制作用消失或达到共识停药标准。使用该类药物常出现乏力、发热、头晕头痛、肌肉及关节酸痛等不良反应，此外水肿、眼结膜充血、皮疹、心悸、心律失常等也时有发生，因此一般状况较差患者需谨慎使用。其中Ⅰ-Ⅱ度反应占总不良反应90%以上，停药后多可自行消退。

（三）重组人血小板生成素(rhTPO)

　　rhTPO可促使巨核系集落形成单位增殖，能促进巨核细胞增殖与分化成熟并诱导血小板生成。可减轻肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤患者CIT的程度和缩短血小板减少的持续时间。

　　rhTPO与rhlL-11比较，血小板回升速度明显提高，不良反应降低，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，停药后多可自行恢复。但是他有个致命缺陷--太贵！全自费1支一千多，用上十来天，想想简直是肉疼，不是钱多任性的人很难用上这个药。此外，该药对造血系统肿瘤化疗后的血小板生成作用也不理想，靶子都没了，射出的箭也是无矢之的。

　　rhTPO的用药方法：可于化疗结束后6~24 h皮下注射，剂量为300 U·d-1·kg-1，1次／d，连续应用14 d。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并应用。

(转自医学界肿瘤频道)

肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)

马军 朱军等  肿瘤时间  2015-01-23
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会

肿瘤化疗所致血小板减少症(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)是临床常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，有可能导致降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，由此影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用。

为提高CIT诊治水平，促进血小板生长因子在实体瘤领域的合理用药，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)根据中国国情，在参考国内外相关循证医学证据以及相关共识及指南的基础上，于2012年、2013年全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会期间举行了CIT诊疗中国专家共识研讨会。

全国40余位来自血液病、肿瘤学领域的知名专家与会并展开讨论，为CIT诊疗中国专家共识的制订提供了宝贵的建议。

针对国内外符合循证医学原则的高级别证据，参考2010年美国国家癌症网(NCCN)肿瘤临床实践指南、2009年美国肿瘤护理学会(ONS)化疗和生物治疗临床实践指南、2007年美国血液学会(ASH)血小板输注指南、我国卫生部《内科输血指南》，达成CIT诊疗中国专家共识。

一、CIT定义

CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板<100×109/L。

当血小板<50×109/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时患者不能承受手术治疗和侵袭性操作检查；血小板<20×109/L，有自发性出血的高危险性；血小板<10×109/L，则有自发性出血的极高危险性。

二、CIT的诊断及分级

1．CIT的诊断标准：

(1)外周血血小板<100×109/L；

(2)发病前应有确切的应用某种能引起血小板减少的化疗药物，且停药后血小板减少症状逐渐减轻或血小板恢复正常；

(3)排除了其他可导致血小板减少症的原因，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少性紫癜和脾功能亢进等；

(4)排除使用了同样能够引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物等；

(5)患者伴或不伴出血倾向，如皮肤上有瘀点、紫癜或原因不明的鼻出血等表现，甚至出现更加严重的内脏出血迹象；

(6)重新使用该化疗药后血小板减少症再次出现。

2．CIT的分级：根据血液学检查血小板减少严重程度进行分级，CIT的诊断及评估见图1。

诊断及评估

三、CIT的治疗

CIT的治疗包括输注血小板、给予促血小板生长因子，CIT的治疗流程见图2。

CIT的治疗流程

促血小板生长因子有重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)。

目前，只有rhTPO和rhIL-11被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于治疗肿瘤相关的血小板减少症。

(一)输注血小板

对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109/L时，需预防输注血小板。

特别是有出血危险的肿瘤，如白血病、恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等，当患者的血小板≤20×109/L时，应考虑输注血小板。

在进行脑部手术时，要求血小板≥100×109/L；在其他侵入性操作或是创伤手术时，要求血小板在50×109/L-100×109/L。

实体瘤患者血小板在10×109/L-50×109/L时，根据临床出血情况，可考虑输注血小板。特别强调的是，预防性输注不可滥用，防止产生同种免疫反应导致输注无效。

(二)促血小板生长因子

1．rhTPO：可减轻肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等实体肿瘤患者接受化疗后血小板下降的程度和缩短血小板减少的持续时间。

rhTPO的用药方法：恶性肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血需要升高血小板时，可于给药结束后6-24h皮下注射，剂量为300U&#8226;d-1&#8226;kg-1，1次/d，连续应用14d。

当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并应用。

对于上一个化疗周期发生过3级以上CIT的患者或出血风险较大的患者，建议更早使用。

rhTPO用药注意事项：使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日1次，密切注意外周血小板变化，血小板达到所需指标时，应及时停药。

在用药前、用药中及用药后的随访中，应监测包括血小板和外周血涂片在内的血常规。

2．rhIL-11：可以降低化疗引起的血小板减少症严重程度，缩短血小板减少症的病程，减少血小板的输注。

rhIL-11治疗实体瘤化疗所致血小板减少症，对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25×109/L-75×109/L时应用rhIL-11。有白细胞减少症的患者必要时可合并rhG—CSF。

rhIL-11的用药方法：推荐剂量为25-50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7—10d，至化疗抑制作用消失或达到共识停药标准。在下一个周期化疗开始前2d及化疗中不得用药。

rhIL-1l用药注意事项：

(1)肾功能受损患者须减量使用。rhIL-11主要通过肾脏排泄。严重肾功能受损、肌酐清除率<30ml/min者需减少剂量至25ug/kg。

(2)老年患者，尤其有心脏病史者慎用。Xu等报道，rhIL-ll会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，40岁以上的患者有可能发生心房扑动，65岁以上患者心房颤动发病率有所提高。

(3)美国肿瘤护理学会指南重点提示，对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，应慎重使用rhIL-11。

(4)蒽环类药物可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。在给予蒽环类药物后的前几年中，有超过50％的患者发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，而且随着治疗时间的延长损伤愈明显。因此，对于蒽环类药物引起的骨髓抑制，应慎用rhIL-11。

(三)CIT治疗注意事项

1．血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。

2．需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>血小板>75×109/L的无出血者，需使用rhTPO和(或)rhIL-11以达手术要求。

3．对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用rhIL-11。

四、CIT的预防

二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。

二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定计划进行为目的。

1．CIT出血的高风险因素：

(1)既往有出血史；

(2)化疗前血小板<75×109/L；

(3)接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗；

(4)肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；

(5)体能评分≥2分；

(6)既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。

2．CIT的二级预防：

(1)患者有出血高风险因素：化疗结束后6—24h内开始使用rhTPO和(或) rhIL-11；

(2)患者无出血高风险因素：血小板<75×109/L时开始使用rhTPO和(或) rhIL-11。

3．CIT二级预防的注意事项：

(1)对于上一个周期血小板最低值<50×109/L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14d注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10d。

(2)rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值<50×109/L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300U&#8226;kg-1&#8226;次-1。

CIT是临床常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，其病因为化疗药物对巨核细胞的抑制作用所导致的血小板生成不足及过度破坏。国内外的研究显示，不同类的化疗药物对巨核细胞的抑制作用有一定的差异。

血小板输注是对严重血小板减少症患者最快、最有效的治疗方法之一，然而血小板输注会带来感染艾滋病及丙型肝炎等获得性传染病毒疾病的问题，还有一些血小板输注相关的并发症，患者可能产生血小板抗体而造成无效输注或者输注后免疫反应。

针对CIT的治疗，在规范输注血小板的情况下，需要使用升血小板细胞因子来减少血小板输注带来的相关问题。

rhIL-11可以刺激造血祖细胞(巨核细胞、粒-巨噬细胞、红系细胞)的成熟分化，具有促进造血、抑制自身免疫、抗炎及保护黏膜上皮等作用。

由中国医学科学院肿瘤医院报告I期和Ⅱ期临床试验表明，rhIL-11治疗组的血小板最低值和化疗第21天血小板值分别是安慰剂对照组的3.04倍和2.43倍。

rhIL-11可以减少血小板减少症的发生，缩短其持续时间，其回升血小板作用维持时间较长。

rhTPO是调节巨核细胞和血小板生成最重要的细胞因子，与分布于巨核细胞及其祖细胞表面的受体(c-mpl)结合，特异性刺激巨核系祖细胞增殖分化，进而促进巨核细胞成熟和血小板生成。

rhTPO用药周期化疗后血小板下降的最低值与对照周期有明显差异，用药周期化疗后血小板恢复后的最高值显著高于对照周期。用药周期血小板<50×109/L的持续时间[(2.1±3.5)d]短于对照周期[(3.0±4.6)d]。

用药周期化疗后血小板恢复至≥75×109/L和≥100×109/L所需时间均显著短于对照周期(P<0.001)。用药周期化疗后血小板输注次数及数量显著少于对照周期。

许多化疗药物导致血小板数最低值出现的时间和降低的幅度因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数而不同，优化用药时机可以提高CIT的疗效。

rhTPO对预防和治疗CIT有效。有研究显示，rhTPO给药时机取决于化疗方案的长短和血小板最低值出现的时间；对于短程的化疗方案和(或)较早出现的血小板最低值，采用化疗后给予rhTPO；对于长程化疗方案和(或)延迟的血小板最低值，需要在化疗前早期使用rhTPO，优化rhTPO用药时机可提高CIT的疗效。

综上所述，rhIL-1l和rhTPO均为CFDA批准的升血小板细胞因子药物，应深刻认识及熟练掌握其用药规范，以确保更安全、有效、合理地应用。随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本指南。

(马军 朱军整理)

本文摘自《中华肿瘤杂志》2014年11月第36卷第11期