深入解析奥希替尼

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给药方法

奥希替尼可随餐或空腹服用。脑转移患者80mg（96mg甲磺酸盐），每天一次；脑膜转移患者160mg，每天一次。对于有吞咽固体困难的患者，用4汤匙（约50 mL）纯净水分散奥希替尼片在容器中，搅拌直至药片被完全分散后，立即吞咽或通过鼻咽管给予，并用100-200mL纯净水冲洗容器后，吞咽或通过鼻咽管给予冲洗水。

剂量调整

药物相互作用

奥希替尼在体外是一个CYP3A和BCRP竞争性抑制剂。
避免奥希替尼与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素（如泰利霉素），抗真菌药（如意曲康唑），抗病毒药（如利托那韦），苯哌嗪抗抑郁药，葡萄柚或葡萄柚汁等，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加奥希替尼血浆浓度。
避免奥希替尼与强CYP3A诱导剂的同时给药（如苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等），因为强CYP3A诱导剂可能减低奥希替尼血浆浓度。
奥希替尼与芬太尼同时给药时，需注意呼吸抑制。
奥美拉唑等抑酸类药物不影响奥希替尼的血药浓度。

常用辅助药物

提升血小板：利可君等。
营养心肌：辅酶Q10和万爽力（盐酸曲美他嗪片）等。
改善肝功能：易善复、水飞蓟素、天晴甘平等。
抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。
止泻：蒙脱石散和易蒙停等。
便秘：杜密克等。
改善肠道菌群：整肠生和培菲康等。
胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。
重度皮疹：美满霉素等。
甲沟炎：聚维酮碘溶液等。
口腔溃疡：Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。

奥希替尼还是化疗？

2016年12月，阿斯利康公布了首个AURA3的对比奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZ9291）与培美曲塞+卡铂或顺铂双药化疗方案（可培美曲塞维持治疗）的随机、多中心、非盲的Ⅲ期临床试验结果。研究纳入来自18个国家及地区的 126个中心的 419例患者，均为一线 EGFR-TKI 治疗失败后经组织活检证实为T790M 突变阳性。按2:1的比例随机分组，主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

关于T790M基因检测

AURA3研究采用罗氏开发的诊断试剂盒（Cobas EGFR Mutation Test和Cobas EGFR Mutation Test v2）检测患者肿瘤组织和血液样本中的T790M突变，研究发现血液检测特异性好，与组织活检符合率高，可达 90% 以上，但敏感性差，组织活检 T790M 突变阳性患者中约 51%血液检测为阳性。

EGFR Del 19和L858R

AURA3 研究中Del 19患者占66.6%，L858R患者占30.5%。AURA研究中Del 19患者占71%，L858R患者占25%。AURA2研究中 Del 19患者占65%，L858R患者占32%。EURTAC研究（特罗凯一线治疗）中Del 19患者占66%，L858R患者占34%。LUX-Lung 3研究（阿法替尼一线治疗）中Del 19患者占49%，L858R患者占40%。

一线EGFR TKI无进展生存期越长，其耐药患者中T790M突变比例越高。AURA3 研究中一线EGFR TKI使用时间不小于6个月的患者占94%。奥希替尼的临床试验中Del 19患者比例偏高，可能与Del 19患者的一线EGFR TKI无进展生存期较长有关。

AURA3 研究中Del 19患者的风险比为0.34，优于 L858R患者（0.46），与其它EGFR-TKI临床试验结果类似，Del 19患者使用EGFR-TKI的受益更大。

脑转移疗效

AURA和AURA 2临床试验（奥希替尼80mg Qd）中39%患者在入组时有脑转移，其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS 8月。

BLOOM临床试验（奥希替尼160 mg Qd治疗软脑膜转移的NSCLC患者）中12位达到12周独立影像评估者，7位具有影像学缓解。

AURA3 研究的培美曲塞联合铂类组中脑转移患者的中位PFS4.2月，与整体患者无显著性差异（4.4月）。

Bearz A报道了一项小样本研究，一线治疗后的39例脑转移NSCLC患者，未经脑部放疗，接受培美曲塞单药化疗，客观有效率38.4%，疾病控制率69.2%，82%的患者脑转移病灶有影像学改善，中位总生存期10月。

Bailon O报道了培美曲塞联合卡铂一线治疗30例非鳞脑转移NSCLC患者的客观有效率40%，中位总生存期39周。

T790M与化疗敏感性

体外研究显示，EGFR突变肺癌细胞株对NSCLC化疗药物的敏感性强于EGFR野生型，T790M突变可以增加紫杉醇和多西他塞的敏感性，而对培美曲塞、顺铂和吉西他滨无影响。

化疗可使NSCLC患者的T790M突变率降低，魏媛使用ARMS法对34例NSCLC继发耐药患者化疗前后的外周血中T790M进行对比分析，T790M突变比例由29.4%降至5.9%。

基于T790M的耐药分类