新思路研讨：PR+免疫治疗（肺鳞癌为例）

@枝 分享了王盛典《肿瘤免疫微环境在肿瘤常规治疗中的作用》一文，这篇发表在2012年的论文写的非常全面，建议群友务必阅读，务必读懂。综合本文，结合治疗时机选择和顺序（来源于很多实践先行者用血泪换来的经验），或将改善很多患者的预后。

重视初诊，从第一疗程就要重视免疫治疗的理念。

下文是我和群友们的一些体会，分享给大家：
1.癌症是免疫疾病，诱因是无处不在的致癌物，包括馒头。所以癌症主要是免疫系统的问题。
2.在免疫治疗的视角下，进行抗肿瘤治疗才可能取得成功。
3.晚期难治性肿瘤，在免疫治疗下已经有少数治愈，终于超出了以往不明原因治愈的百分比。我个人认为我们的路走对了。会有越来越多的亚型被治愈。这取决于对这些亚型原因的细致分析。
4.化疗、放疗、靶向治疗，都有可能释放抗原，无论是坏死还是凋亡，都有可能释放抗原。这里准确的说是，都有可能被DC吞噬而提呈抗原。
5.先天免疫和获得性免疫，无论在分子层级还是在微环境，都发挥着协同抗癌的作用。例如r干扰素促进巨噬细胞吞噬癌细胞。
6.在抗癌的免疫循环中有很多环节，这些环节都可能出问题而导致抗癌失败。详细信息请阅读王盛典文。下图是一个简要概要
7.每一个初诊病例，一般都有穿刺样本，在常规检查之外，应做一下免疫状态检查，肠癌的应检测dMMR/MSI-H，如果做基因检测应要求测突变负荷。
8.对于符合指南且指南预期生存大于3年的，请走指南路线。3年也会有很多新的技术出现。这种情况下如果希望尝试新技术，要确保不干扰指南路径。例如养肿瘤不可取。
9.满足化疗降期的情况下（根据免疫状态和化疗应答，来决定化疗次数和间隔），特别是只剩下原发灶的情况下，可手术。
10.关于为何要择机切除原发灶，王盛典文提到一个原因，原发灶有更强劲的免疫抑制网络。我们可以有一个假定，转移灶有更大的危险性，而原发灶有更大的免疫抗性。
11.对于没有活跃的特异性抗肿瘤免疫的，参考主流最新的免疫疗法之组合疗法。
12.个人认为大部分人存在特异性抗肿瘤免疫。特异性抗肿瘤免疫非常重要，但是治疗不良多数可能不是因为没免疫，免疫抑制网络可能是原因。免疫抑制网络还会导致没免疫（DC无法提呈）。
13.关于化疗间隔，如果肿标敏感，可以以肿标不超过前值为间隔（王志伟分享）。
如果肿标不敏感，可以以身体恢复、营养情况等综合考虑，以28天内间隔（月芽儿分享）。
另外一个可供选择的指标是CTC。
14.关于挽救恶液质，我认为激素或减量化疗不可行，缺乏临床实践证据。对抗恶液质，不是不能杀伤肿瘤，而是需要副作用小的机体可承受的高效杀伤肿瘤的方案。群友们总结了一些，有靶向药，贝伐或阿西，沙利度胺等，阿司匹林也有微弱的作用，以及抗IL-1a的抗体。目前这仍是未解的难题。

再次建议大家阅读王盛典这篇2012的论文，里边对不识别和免疫抑制不攻击，都进行了综述，给出的有试验依据。
或许，过一段时间之后，介入治疗会有新的突破。
不再是介入释放化疗药物或粒子或电烧，而是介入细胞因子或抗体，直接改变肿瘤微环境。

另外，体外DC提逞和CTL激活，遇到问题的原因，也有一个可能的猜想：环境。
TED上有一篇演讲，介绍了细胞在环境的作用下而发挥功能：将乳腺细胞放置在培养皿中，其不再发挥乳腺功能。加入细胞外基质的胶体，模拟身体环境，乳腺细胞自动排列为环形并分泌乳汁。
随着研究的深入，体外DC吞噬抗原提逞并激活效应T细胞，我认为会实现的。
随着对T细胞分化为效应T和记忆T细胞机理的研究，还能在实验室左右T细胞的类型。记忆T细胞在遇到抗原时不需要免疫激活的过程，而是直接分裂杀伤。
理论上，我们往体内打点肿瘤特异的记忆T细胞，那一切弯弯绕绕都不需要了

关于术后化疗次数，目前缺乏切实有效的证据，应遵守临床实践数据。所不同的时，可以减少化疗的次数，例如只做2-4次。
如果是肿标敏感，那么也可以根据肿标是否反弹来做选择。
我个人的分享一个经验，这里一个关键是，那个铂类要分开打。
因为我发现抑制免疫的主要是这个铂类，而培美、多西他赛对免疫的抑制都不是很强烈。
这方面也需要自己观察，哪个药物对淋巴细胞伤害较大。
在新的策略下，如果我家可以重来，我的选择会有很多不同。可是现实没有如果，希望后来人能够受益

群友T提出的根据免疫状态决定化疗的次数，我觉得很有价值，可以适用术前、非手术和术后化疗次数的差异化。
术前免疫状态好，免疫拮抗强，术后可以只做1-2次化疗，以不超过2次为宜。
术前免疫状态差的，可以根据临床经验做够次数，甚至多做1次。
具体是做几次的基础数据以临床总结为准，适当加减1-2次。
此外，王哥总结的根据肿标变化来安排化疗，我认为也非常有价值。对于肿标敏感的，应利用好。

群友T分享：
群文件anti-pour 发的Keynote-010里面有个数据
肺癌pdl1阳性比例是66.4%，即接近2／3
强阳性28%
也就是说免疫识别的比例很大：不识别不可能有pd1抑制.再加上识别了没有抑制的，总识别比例可能高于2/3。所以识别可能并不是最主要的，逃逸，抑制，或其他微环境原因造成了免疫不工作可能是主要原因
另外，pd1表达比例这么高，说明pd1这个抑制机制不是简单的一个抑制机理之一，而是其中一个很重要的机制。会不会是最主要的？不知道
刚才Daniel chen的那张图提到不识别的几个可能，肿瘤无抗原表达，MHC缺失，没有T细胞等
"DanielChen_cancer_immunotherapy.pdf" 下载
第12页有免疫过程微观7个步骤，应该是目前比较全面的一个叙述了

在检索免疫重建时发现这个文章
从文中我们可以得知，人T细胞纯真亚群的恢复时间，需要3-6个月
也就是预备队需要这么多时间准备
多数人，文中所术艾滋病免疫重建综合症发生在8周内，即可知纯真亚群的恢复（免疫再识别能力）多数可在8周内建立。
由此为参照，得到一个重要数据：化疗间隔应尽量在8周以上
我们可联想到另外一个数据：化疗药敏有时可在3-6月内恢复。相互验证。
综上，我们不仅得到了对于多数人应当争取的化疗间隔，同时要选择不杀淋巴细胞的化疗。
减少淋巴细胞损毁应是延长化疗可用时间的因素之一。
这种情况可以用于尝试解决免疫预备役耗竭问题，即可识别癌细胞抗原的纯真亚群被化疗耗竭的问题。
这可能是化疗耐药的原因之一
其它原因可能还有：1.耐药珠；2.局部微环境耐受，即免疫抑制网络；3.缺乏危险信号的原因。

特别的，当大概率有望化疗CR时（T小于3厘米），化疗间隔可根据临床调整到8周以内。
这样构成了更加完整的化疗时机策略
也有一定的实践经验支持

以我家为例，三化后t亚群计数开始低于正常，在tcrt的预处理六化后，t亚群计数已经惨不忍睹，并在宏观上表现为血常规淋巴细胞低。这里都是指副作用过后。为了恢复t亚群，需要3-6个月不能杀骨髓杀淋巴。
而且无法保证重建的t亚群具备识别癌细胞抗原的能力（见hiv重建免疫无法辅助hiv清除，原因不详）。
从草根临床观察来说，在抗癌方面可能不至于和艾滋病造成的识别能力缺失这么悲剧。

癌症面临的困境是，如果发生了化疗把免疫杀耗竭的情况，有没有机会，如何取得3-6个月重建期。
这再次警示，初诊一鼓作气打掉癌症的重要性。
至此，本群PR+免疫治疗的思路，有了相对完整的框架。

另关于免疫状态：
1.病灶区的免疫情况
2.T亚群动态数据变化情况
3.血常规淋巴细胞数目和比值动态变化情况
4.细胞因子水平动态变化情况

主流免疫学基础知识+效果未知时不偏离指南基础疗效的伦理自审原则+清晰表述、易于纠错的实践指南

联合PD-1再化疗这个怎么理解是指先PD-1一个疗程再化疗.还是PD-1用一次后再化疗？

共产主义接班人 发表于 2016-7-9 12:37
联合PD-1再化疗这个怎么理解是指先PD-1一个疗程再化疗.还是PD-1用一次后再化疗？

一般先化疗序贯PD1

楼主你好，首先感谢你的整理。另外，请问香菇多糖静脉滴注而非皮下注射是否会影响抗原呈递的效果？另外你提到静脉滴注一周两到三次，但有些群友却是一天两次，请问注射次数和浓度是否有影响？谢谢

clairefay 发表于 2016-7-9 22:17
楼主你好，首先感谢你的整理。另外，请问香菇多糖静脉滴注而非皮下注射是否会影响抗原呈递的效果？另外你提 ...

如果没有临床证据，选择说明书用法是可以的。如果有其它证据，再讨论。

根据T细胞纯真亚群数目来决定化疗的攻击波，不知临床上的癌细胞是否给这个时间
如果行的通，就有了客观依据
我也是从艾滋病文得到启发
我在想免疫为何不见了，能不能恢复，是耐受了？然后找到了这篇文
里边纯真亚群的恢复时间，和化疗药敏恢复时间相同。
关于化疗药敏会在三个月恢复，好像医生了解这一点的比较多
那么那些非常能化疗的，是否：1.纯真亚群抗化疗；2.纯真亚群再生能力强
也就是免疫底子好，百化不侵
如果T亚群能做化疗间隔依据，会是革命性的
从模糊到清晰
在肿标之外，出现另外一个代表己方回血的客观指标
敌方和我方，都有指标的话，进攻节点就更准了

很早的时候，我在病友群发过一个目标，先努力让鳞癌的OS达到2年以上。
对于早期肺鳞癌不适用，因为本策略包含未经临床确证的信息，早期肺鳞癌应遵循指南。

中晚期肺鳞癌，根据NCCN指南，首选方案为化疗。
也就是选择化疗不违反指南，并且是首选的，这是一个重要的前提，使得策略满足伦理要求。
穿刺的样本，确诊病理类型之外，再做一个CD4，CD8，PDL1的染色，判断肿瘤的炎性浸润情况。
肺鳞癌不需要做基因检测。


这些都不违反指南。再次强调，符合伦理要求是进行探索的前提之一，最大概率保证病人的最大获益。
然后化疗，选择多西他赛+奈达铂，此方案对鳞癌PR的概率高达50%以上。
另外一个单药方案是白蛋白紫杉醇（来源李俊玲有1,8方案用法，1,8用法时和PD1配合会影响PD1）
在化疗的第8天，PD1。
核心过程就这么简单，然后要观察效果。

肿标如果敏感，在化疗的第五天和第8天早上检测肿标，可以预先估计化疗是否有效。
如果发现化疗可能无效，可以取消第8天的PD1
如果肿标不敏感，就有点困难了。
可能会白花钱，不过这个时候还可以综合前边的PDL1检测来考虑要不要继续PD1

完成第一个疗程之后，需要每二周检测肿标，观察效果，如果肿标在化疗后很长时间（2个月以上）都不反弹，恭喜你，成功了。
在进行1-2个疗程后肿瘤很可能因为化疗已经降期，此时可安排手术切除原发灶（注意哦，这也是符合指南的）。
甚至运气好的或许会因为化疗而CR（实际上不是运气好，是有预测指标的，T<3厘米）


这个思路的优势是，PD1在中间最多是浪费点钱，不会违背指南路径，除非有好效果。
当然，增加了的PD1副作用的风险。

如果参考其它方面的数据的话，PD1会提高化疗的ORR 10-15个百分点，这样或许会提高多西他赛奈达铂方案的ORR到60-80%
风险与收益，还是很清晰的。

在不违背指南的情况下，可能会有50%的肺鳞癌病友获益。化疗过程中可以配合香菇多糖或白介素12（注意不是白介素2，是免费赠送的临床前试验药），我个人认为选择香菇多糖好点，因为不违反指南。
香菇多糖可以按照说明书用药，在化疗的第2,4,6天或第3,5天（因其说明书是每周2次）静脉滴注，第8天PD1

化疗一线多西他赛方案，二线环磷酰胺和/或VP16
多西他赛如果发现无效，就改吉西他滨。
不等两个疗程评估，而是要第一个疗程，甚至10天内就要判断出化疗有无效果。
否则两个疗程的无效化疗，得不偿失。
得=0，损失巨大。
初诊规范上是两个疗程评估，这个太慢了。

关键是医生会听吗？
你要是什么也不懂，医生当然不会听的。
先去把NCCN指南看三遍
把PD1说明书看3遍

然后把免疫治疗的有关基础好好学下

正好和群友讨论，先发一下要点草案，时间关系，以后再补充完善。

以上只针对初诊无法手术的中晚期肺鳞癌。对于其它情况，遵指南。
任何实际治疗决策，遵医嘱。

【免疫疗法药物组合有望根治癌症】梅奥诊所发表在7月12日的在线版《肿瘤靶》上的研究报道称，已经证明这个可以加强免疫系统攻击癌细胞能力的药物组合小鼠的晚期已经转移的肿瘤有预期的疗效。
梅奥诊所癌症免疫学家Peter Cohen博士解释说，在引起重大问题前，癌症可能会在身体里潜伏几个月甚至几年时间，诱导免疫系统与之共存，而不会攻击癌细胞。他与临床免疫学家Sandra Gendler和博士后Soraya Zorro Manrique博士一起主持了这一研究。

我们对桥状受体（TLR）激动剂，模拟攻击性细菌的药物进行了测试，目的是引诱免疫系统攻击癌细胞，就像对付一个致命的细菌感染。既然这个化学疗法可以加强免疫疗法，我们还对TLR激动剂与超过10个不同化疗药物的组合进行了筛选。梅奥的团队使用的小鼠模型包括攻击性乳腺癌（4T1）和胰腺癌（Pancake02）。

研究团队观察到，当化疗药物环磷酰胺与TLR激动剂联合使用时，晚期4T1和Pancake02在两个疗程内都有所逆转，如果小鼠完成了以后五个疗程，就不会复发。只有TLR激动剂和环磷酰胺的联合使用达到了永久的癌症清除，没有其他药物能达到环磷酰胺的效果。梅奥团队还报道称，这个组合疗法耐受性很好，实际的毒性比单独使用环磷酰胺或TLR激动剂还要低。

研究显示，即使在治疗前，癌症小鼠的T淋巴细胞也有对肿瘤的免疫应答，只需要注射两周的TLR激动剂和环磷酰胺就可以产生疗效。重要的是，药物组合不需要直接注射到肿瘤上，而且对已经广泛转移的肿瘤和肿瘤的原部位有完全的效果。

这个药物组合还显示了另一个好处，可以激活单核细胞（一种白细胞）来参与到消灭肿瘤中来。Gendler博士解释说，很有可能每轮治疗都会激活骨髓释放出刚刚激活的单核细胞，这些细胞会分散到全身，节约正常的细胞，找到并杀死癌细胞。

Cohen补充道，我们可以鉴别出可以类似地激活人类单核细胞的TLR激动剂，来找到并杀死肿瘤。

梅奥诊所正在继续这个研究，正在一项FDA批准的临床试验中研究患有晚期癌症的患者，包括胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤和其他癌症，对环磷酰胺与TLR激动剂motolimod组合的反应是否与小鼠类似。
  
参看文献http://medicalxpress.com/news/20 ... ug-combination.html