妈妈肺腺癌多发脑转ALK阳性步入9年（服用克唑替尼+布加替...

何尝不可 · 发表于 2017-9-22 12:03:32

a200795 发表于 2017-9-7 17:58
祝福楼主母亲用药顺利

感谢祝福，同好！

1艾米 · 发表于 2017-9-22 15:53:45

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1艾米 · 发表于 2017-9-22 15:54:34

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何尝不可 · 发表于 2017-11-4 22:54:02

本帖最后由何尝不可于 2017-11-4 22:55 编辑

论坛的好文：

先说一下ALK肺癌. ALK (anaplastic lymphoma kinase 间变型淋巴瘤激酶) 基因变异可能引发多种癌症, 当然, 顾名思义最先在ALCL (anaplastic large cell lymphoma 间变型大细胞淋巴瘤) 上发现. 约有六成ALCL病例都有NPM-ALK 基因融合 (第五染色体的NPM基因片段跳槽到第二染色体的ALK基因中间生成致癌融合激酶). 非小细胞肺癌大约有5%是源于EML4-ALK 基因融合 (同在第二染色体的EML4基因片段倒置后插入ALK基因导致致癌融合激酶的生成). 当然，也有其它染色体其它基因片段插入ALK 基因的致癌融合如KFG(Ch3), KIF5B(Ch10),KLC1(Ch14)，但没有NPM-ALK．至于为何NPM-ALK不致肺癌，不得而知．EML4-ALK 基因融合也可致其它癌症，如肠癌，乳癌和肾癌．还有，ALK 基因点突变（大多是家族遗传型）可致儿科神经母细胞瘤．在肺癌中，ALK点突变可产生靶向药抗性，但还没有见原始致肺癌ALK点突变报道．

这个致癌融合EML4-ALK激酶跟野生型ALK激酶区别在哪？简单说，野生型ALK激酶本无活性必须接受到信号譬如神经生长因子以后，才会自体磷酸化后激活下游促长信号，融合EML4-ALK激酶生来就有活性下游生长信号一直绿灯放行，日久天长癌症得生．　

那怎么办？水来土淹，我们可爱的医生药师化学家发明发现了不少的ALK-TKi,ALK激酶抑制剂．有那么几个抑制力强毒性相对小的进入了临床试验甚至已获批上市．下面重点介绍这些扑火救急的化合物．先严正申明，纯属我见毫无官方根据，千万不当医嘱．性命攸关啊！

先从这个说起-TAE684,最早发现的高效ALK激酶抑制剂.
TAE684 MW614.2
诺华研究所2007年,于日本自治医科大学ALK肺癌发现报道几个月后,就发表了这个试验药的文章.文章显示了它IC50为13.3nM,尽管实验是用ALCL细胞和老鼠模型,诺华的目标非常明确,百亿千亿的肺癌用药市场,老诺公司当然不会让给任何一方.
这么重要的分子还没临床就公开发表,肯定是它有问题.有效的分子啥问题-那我只能猜它就有毒.看看分子式,我就有点发毛.左边这个砜基(O=S=O)叫人担心啊.这可是有机磷农药的标准附件啊,也难怪,诺华前身不就汽巴嘉机CIBA-GEIGY农药巨头吗? 另外,这右边的一环又一环,有必要吗?分子量有点大啊!
与此同时,辉瑞公司的顶尖化学家刻苦钻研,把手头的所有的受体Tyr激酶对象都拿来在试管上来几遍,然后又老鼠上翻几翻,旨在拿下ALK肺癌这块美肥市场.工夫不负天赋人,崔博士手中的PF-02341066原本设计是对付肝/肾癌的c-MET基因抑制剂,立马出头成了抗ALK肺癌明星. 虽然没有TAE684那么强大,鉴于它是双标靶药,毒性可忍受,08年中临床一期迅速展开,不久便有了奇迹般的病人肺癌全部消失的好运结果(好象是二号病人Kevin Brumett)和广又泛的激动人心的大批媒体报道.让末期肺癌病人的全身肿瘤消失,这可是全世界几千万肺癌病人第一次真正的听到了福音.三年后,FDA正式批准克药(crizotinib/ Xalkori)上市,创造了制药史上的速度奇迹.

崔景荣博士

现在回来看诺华,第一轮的竞争输给辉瑞了.急哪,可想而知R&D头儿们的压力.前面这么好的高效抑制剂那肯轻易放弃.毒性大我们整一整,弄个相对小的,分子量大我们尽量减一减,搞个小点.2011年他们的”二代”ALKi 粉墨登场,开始一期药试.我早就听说,它药力强大(IC50=15 nM),是与克药不同”代”的东西.可以想象,基本不会是crizotinib(IC50=300 nM)同路货.但我一直在找它的信息,看它与第”零”代的TAE684有何相关,直到2012年Alice Shaw不小心把分子量公布,我才明白LDK378是TAE684的同胞弟弟.我最大意见是,这个O=S=O原封不动啊,可见诺华有多么急功近利! 印象中Evan Spirito是一号试手-可敬勇士啊,Evan,安息吧,年轻的灵魂.

不久以后,小公司ARIAD推出了AP26113,一样强大(IC50=11 nM)的”二代”ALKi药.跟TAE684,LDK378,还有其他公司的ALKi,GSK1838705A,CEP28122,都属于二氨基吡碇类,外表类似.但AP26113有没有改进?我说肯定是有的. O=S=O换成了P=O,这个值得赞扬,因为P=O是很”有机”的东西,SO2除了个别细菌喜欢,基本上是个无机有毒的玩艺,谁喜欢肚内出产硫酸亚硫酸物?

这里我想带提一下不相干的EGFR-TKi, 凯美纳/icotinib.

你别看它和特罗凯同样IC50,它半衰期才不到6小时,也就是说得分开吃六倍的量才有人家一倍的疗效,这就是为什么它试管内有特药的力人体内只有逊于易药的能,毒性相仿所以从科学角度它不代表任何进步.知识产权上也比较勉强甚至于暧昧.要是人类世界把钱废除了,我想次货凯美纳就不会存在,直接生产特罗凯不就得了.废话,把钱废除了你我还有可能得癌吗?

最后一个有名有姓的抗ALK肺癌药是Alectinib,CH5424802. 这是日本人发明发现的一个完全新型的ALKi,结构骨架属BENZO(b)CARBAZOLE(AP和LDK,都是二氨基吡啶类 DIAMINO PYRIMIDINE,克药是单氨基嘧啶 amino-pyridine骨架).初看这个分子式,吓人!那个”N≡-”可是氰基啊.不过,看清楚了,才明白,这个是直接挂在苯环上,是个很有机的氰基也就是说它得到释放变成无机剧毒氰离子的可能接近或等于零,所以不必担心.微量的氰食物中也是含有的.从我到目前听到的参试病人反馈信息中,这个是毒性最低的.日本情况不了解,美国一两年来,还没有听到有谁用出抗性的.也很怪,初看吓一跳,越细看越见好–它的分子中除了有机体必需的C/N/O碳氮氧之外没有任何其他可致毒的无机元素,譬如,氯,氟,硫等.好干净的分子,到底是小日本的产品. 这个分子看似很疏水,但代谢(还是排泄?)很快,半衰期较短.

提起毒副作用,我得好好回顾一遍.这克药crizotinib我用了22个月,有点亲身体会啊.一开始上吐下泻幻影飘飘,闻这嗅那的口味怪怪,后来这些问题没了或我变习惯了.但我后期有两大问题,一是肾功能比较严重损伤,二是雄性物质Testosterone基本消失,最低达到98,接近女性体内雄激素的的高限.正常成年男性底限是240.好在我实质光棍一条,虽有骨转,也幸运没有太多骨损失.适合我的,从来就是给小孩们既当爹又当娘. 谈起crizotinib,少不了要加另外两条.一是1-2.5%病人的致命间质性肺炎.克药的第一号试药病人有可能是这个死的,但他上克时,病得太重,不好做结论.从后来报道看,致命ILD一直不断地在全球都有出现-我们存活谢完辉瑞和崔博士后,当多感谢造物主.另一条是克药的心脏副作用.有网上的病有告我,他心率从70 降到40 多.最近还有听说有中国病友瘁死于肺炎以外的因素,我怀疑可能是克药引发的心脏因素.感觉我好幸运啊. 最近的NY肺癌大会上,已有专家明确指出,crizotinib的官方建议剂量,250mg BID,对亚洲病人普遍太高,副作用太大,ILD等重大危险比较高.理论上讲,苯环上这一氟二氯确实叫人担心,连同苯环,它们的代谢物,伤肝伤肾伤内脏可能性挺大啊.

说起LDK,我不得不说,从TAE684淘汰(=公开发表)到诺华推出LDK药试,三年多时间他们R&D干了啥?我敢肯定,他们团代没有中科大输送的才女才子,有的话也没有重用.上面提到的Evan Spirito,大约2011年七月开始试LDK378,一开始情况良好,数个月后(2011年11月初)突然去世.从来没有任何人提过他的死因,但去世前一个多月他抱怨有肺部感染.参试LDK人数不少了,INSPIRE.COM 上反映有好有坏.最多的抱怨是肝毒性.750毫克的剂量,半数病人接受不了,需要减减量.问题是,它最佳药效剂量是750. LDK的另一先锋病人达芙女士(可能是二号),一米八几的高大身材,也叫苦不迭,数次减量休药,最终于己15个月后,退出药试返回化疗.

有关LDK是读来听来的,AP26113我有自身体验(16个月了).副作用有吗? 有. 就一样,不小心会拉稀.小心以后,吃药时间和体内水分关系搞好了,很少很少机会拉稀. 其他副作用我没体会过. AP的第一病人也是瘁死,也是高度病重的垂危病人. 科州医生说法是它也会引发ILD,所以二期药试开初第一周剂量从180 降到90 了. 上面提到不少LDK试者要减量. AP相反,包括我在内,已有几位试者要求增量. 这就是副作用的区别.

最后,也是最重要,谈谈正作用-药效. 前面提到克药虽然抑制ALK能力一般,但它可是双靶(ALK/MET)齐打. 一小部分病人用药不久就达到CR效果.在我身上,我的肿瘤从来没缩小,胸水也没消减,差不多有一年光景的SD(病情稳定)以后就开试看见病灶再度出现和长大.因为我在开始用克药之前被要求做全脑放射,所以比平均十来个月的受益时间要长.药试初期还期盼它能入脑,后来慢慢明朗了,克药基本没有控制脑转的能耐. 我停药时,最大脑瘤从放疗前的9mm已长到20mm. 前面的’奇迹’人物,Kevin Brumett,经历’奇迹’后不到一年,于09年5月因脑转失控去世. 总之,克药对脑以外ALK肺癌的控制能力还是令人满意的.对一小部分病人能迅速达到CR疗效,这个是不是与他们肿瘤的辅助/共同驱动基因(cMET)存在有关,不得而知,但我有这怀疑.因为控脑转能力微弱,克药和WBR全脑放射合用是很好的搭配.最新数据显示,CSF(脑脊液)中的克药浓度才是血液中的千分之三–可怜的低啊.

LDK378 控制脑外和脑内ALK肺癌的能力都不错. 最初的报道总有效率达81%. 我认为这个数有水份.它MTD是750mg,剂量降至400mg以下有效率明显降低.由于毒性,它的总有效率,和平均有效期都有受影响. 今年初的报告中,总有效率降到了70%,平均有效期7.4个月.最新报告说有效率是57%.美国做研究有好多二流三流多流的,吹牛大家都是一流的.我好象没有看到过用LDK378达到CR的消息,有的话也是稀罕例子.

声明一下,我是已知用AP26113达到CR至少三个病例的其中之一. 值得一提的是,AP26113 (LDK378理论上也是) 除了制约ALK以外还是一个胰岛素受体强效抑制剂.当然ALK本身也是属于类胰岛素生长因子受体.不知其他病人如何,在我身上,胰岛素受体被抑制的表现特别明显.我的血中胰岛素最高值,达到219(正常值范围是2-23),但我的血糖是正常的.这个是有目的的抑制(正作用),还是附带的结果(副作用)?我和医生提过.答曰,不是副作用.我臆想是,IGFR是我的ALK主导驱动肺腺癌的辅助促癌帮凶.我的肿瘤可能没有c-MET参与促长,所以吃克药没有CR/PR只有SD,但吃AP把主凶帮凶都打到了,CR自然就来了. 高胰岛素本来是一个非常危险的坏指标,在常人身上早已让人昏迷休克甚至灭亡,但我体内的胰岛素受体大多都给封口了,所以我’几乎’(没癌就可省去这两字了)就是个正常人. 胰岛素会催动有几个下游生化分子活性,譬如,淀粉酶,脂肪酶.我的消化能力好象是增强了,好事坏事? 但我至少没发胖啊. AP26113的控脑转能力被我的医生数次表扬,是否相对他们手中的LDK378药试而言,我没有细问. 赞扬LDK378脑转控制能力的评论稀有看到尽管它的试验开始得早,但抱怨LDK378服用半年左右脑转失控需要放疗的贴子在INSPIRE.COM 上已有好几条.官方数据,目前为止,AP26113有效率是75%,平均有效期还有待统计. 我的脑转可能从第15个月开始有抗性产生,两周后再扫描时会重新评估.

最新的来自欧文加大吴世康的报道,特别强调了CH5424802 (Alectinib) 的出色控脑转能力. 21个克药后脑转进展的病人,有17个得到了有效控制. 还有一点值得一提,以上其他三个药都有报道过有可能引发间质性肺炎ILD,CH5424802 试药两年来,日本和美国两地,都没有出过ILD. 有趣的是,日本推荐用量是300mg BID, 美国是600mg BID – 这个可能因为美国参试大多数是用过克药后耐药的病人. 日本的二期有效率是93%,但参试的病人都是没有用过克药的. 目前为止,得不到日本病人反馈,还没有听说有抗性失效的个例. 美国这边,看到两个, 一个是用药4个月,发现肝转进展,暂时加用RFA对付, 另一位是原肺病灶有活动,暂时加用放疗处理.这个药结构不同,与ALK结合时的挂钩方式也与CRIZOTINIB有较大区别,它的其他有效靶标包括LTK和GAK,但没有IGFR/ILGF-1R也基本没有c-MET. 我猜,AP/LDK后,CH5424802会对部分病人有效,它有望成第三代接班药.

除了以上四个,还有这些在药试ASP-3026,TSR-011,CEP-37440, x-396. 好象没有特别值得一提的. 辉瑞的下一代抗ALK药,PF-06463922,据说也是超级能主动进脑的设计,不久将开始一期临床. 打先锋的吹牛文章已把它预先捧上第三代宝座. 期待吧,病友们.

————摘录：老马
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