跨越十年，6年特罗凯不耐药及治疗心得

高山崖人 发表于 2017-2-24 00:14
易瑞沙之后特罗凯使用效果及790的一些事{摘自大神语，纯粹为了后来人能有一个深刻的了解}
我们知道，很多 ...

4002溴酸盐是对食道有刺激的.，辣嗓子的副作用可不小

谢谢楼主经验分享，记下了。

高山崖人 发表于 2016-10-20 23:29
路越走越难，老马言，第三代耐药是必然，必须适当轮换，可是，病情稳定的情况下，走这一步有多难。蹉跎，纠 ...

是呀，这种选择纠结、痛苦、折磨，也是无奈

babachong2000 发表于 2017-3-10 10:50

                               
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是呀，这种选择纠结、痛苦、折磨，也是无奈

我们不是医生，没有丰富的医学经验，只是为了亲人，加油！明天会更好

98%的小分子药物和100%的大分子药物无法进入血脑屏障。药物脑脊液/血浆=0.30，这是一个界线。超过0.30的药就是入脑神药。AZD9291 脑脊液/血浆= 0.39，易瑞沙 脑脊液/血浆=0.021，AZD3759脑脊液/血浆=1   特罗凯 脑脊液/血浆=0.053，阿法替尼 脑脊液/血浆=0.007，Abemiciclib（CDK4/6药）脑脊液/血浆=0.20，其它靶点：BKM120（PI3K药）XL-184 ，brivanib。Tucatinib （Her2药），9%的egfr突变患者会发生脑膜转，耐药基因检测数据非常缺乏。目前靠谱的数据来源只有AZD9291的临床组数据。AZD9291的脑膜转临床亚组里一共21人，29%的外周血中，10%的脑脊液中，检测出T790M突变。7人有效，有效率33%，有效时间>9个月，12人稳定。160mg每天的剂量，43%（9人）的患者有3级以上副作用，其中3人的副作用与AZD9291有关，2人减量到80mg。AZD3759脑脊液/血浆=1 ，这个非常高，然而由于它对T790无效，如果碰到T790M突变的患者，就没有用。AZd3759最低剂量是100mg*2，标准是200mg*2，在标准剂量下，才达到有效血药浓度，由于个体差异很大，有些人可能100mg*2就可以。不同的患者，脑里的血药浓度可能相差100倍之多。很多脑膜转，增强MRI也不容易判断。也许可以用EGFR脉冲的办法测试一下。比如特罗凯脉冲，如果疑似脑转症状能缓解，那多半就是了。另一个，对于症状严重的患者，可以采用首日剂量加倍的办法，迅速达到稳态血药浓度。对于脑部放疗。目前的观点是，对于全脑放，尽量延后。对于伽马刀等SRS，合适就做。于PF299804，实在查不到数据，目前只知道它入脑效果确实很好，有些脑转患者，完全缓解。而且PF299804和特罗凯，易瑞沙一样，可以用悬浮液给药，用于有些无法正常进食的人。WZ4002的入脑能力很弱，估计和阿法替尼相当，CO-1686也一样。再说一下装胶囊，需要不需要加乳糖或者淀粉。所有的药都应该加。可以增加吸收率，减少副作用。不加没有副作用，不等于不用加。再插一句，如果脑膜转特脉冲有效，脉冲，3天内就能看到效果。

MET突变，扩增，高表达，三个不太一致，检测方法也不一样。其中MET突变是独立的一种驱动基因。跟EGFR,ALK,等不会共存。

突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
高表达（Overexpression）：即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。

研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。MET 14外显子突变多见于老年吸烟患者，15-20%的突变患者同时伴有MET扩增。

克唑替尼是ALK/ROS1/MET三个靶点的抑制剂，一项克唑替尼的1期研究（PROFILE 1001）共收入了21例MET 14外显子突变的NSCLC患者，16例为腺癌，3例为肉瘤样癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌。研究结果：21例患者接受克唑替尼治疗，20例有可测量病灶，18例患者可以进行疗效评价。无CR患者，PR8例（44%），SD9例（50%）。PROFILE1001临床组中有一名鳞癌患者PR后肝部进展，研究者对其肝部进行穿刺活检，使用二代测序NGS（39个基因）和免疫组化IHC检测方法。

常根据分子对接模式的不同，可将MET抑制剂分成3类：I型（Ia型与Ib型）、II型和III型。几种MET小分子抑制剂见表1，其中Tivantinib的结合方式独特，不属于以上3类。

I型MET抑制剂呈U形构象，占据ATP的结合位点，肿瘤的MET活性中心的某些位点常发生二次突变，这些突变会导致肿瘤细胞对I型MET抑制剂产生抵抗。而II型MET抑制剂多为多靶点激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过Gatekeeper（守门员突变）进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。III型MET抑制剂在占据ATP结合位点的同时，疏水芳环伸入由α-C螺旋移位形成的疏水口腔中。

因此为了克服MET突变肿瘤耐药，序贯使用不同类型的MET抑制剂是可行的策略。MET扩增的耐药也可以按照此机制对付。

cmet药里，克，280入脑都不强，184能入脑，但它是抗血管药，副作用相对较大。它现在有对脑转的临床，剂量是60mg。184的cmet在这三药里最强 280是最弱的 aqr197最强 可以对付其它cmet耐药 因为197的机制独特 没有通过下游通路 而且它的ic50非常低 。arq197副作用小，但它好像不入脑。我想可以用脉冲的办法解决。我收集了很多使用280，克，184的病友使用记录，他们有相当一部分人，连续换用这三种药，至少二种有效果。顺序无关 而184会更强一些，因为它带抗血管，还有axl，axl也是egfr病友耐药机制之一 克也有优势，因为有部分EGFR的病人，会有ALK双突变 比例可能不会太小。

280虽然是单靶点，但它结构有缺陷，剂量上去会有较大的副作用。入脑效果也不好

MET扩增是EGFR重要耐药机制之一，1，2，3代药都有。比例类似初治的比例大约是3%，这一类的吃易，特等效果不好，很快耐药，而且转移很快。继发耐药的人中大约是20%左右，有小部分会与790共存。所以易，特联合MET药的有效率并不高，大约是10%多点。因为有相当一部分有790，需要用9291或4002联合MET才能解决，但为什么还有一部分人无效呢，因为有些人没有MET，而是HER2，HER2扩增的人也不少。有部分人脑转的吃804效果非常好，就是因为脑里有HER2扩增。加量特，或者9291，或者3759也不好使。met检测有难点，现在可能成熟了。现在很多文献研究met耐药是下游通路的，比如mtor。我认为尽量不要用mtor这样的药，很亏。我打算力挺憨豆叔的轮换，但不能简单化，不轮换，就是死路一条，绝对的。一线不要换，吃到9291这步你不搞轮换，就是不行。轮换得加入阿瓦，her2药，口服化疗药。一般来说，高表达不是靶点，扩增或突变才是。

184的血栓概率高，所以我这次把克和280放推荐的前面。因有大约1%的egfr突变会有alk双突变，但这二个不能入脑，也是缺点，x-396就比较合适，能入脑，副作用不大。

乳铁蛋白对于补缺铁性贫血，还是很有效果的。这个月的红细胞终于正常了，好多年一直没有正常过。

请问楼主，肺腺癌19突变，纵隔肺门、锁骨淋巴结转移，3B期，直接吃特罗凯一年半，现纵隔肺门及锁骨淋巴结都消失了，只剩右肺上叶尖部的一个原发灶，1.4*0.8*1.8cm。cea3点多，其他标志物也正常，这种情况能否手术切掉原发灶？或者射波刀放掉原发灶以达到根治呢？

请教楼主，为啥沙立度胺可以治疗恶液质？

wgwa 发表于 2017-4-26 23:25
请教楼主，为啥沙立度胺可以治疗恶液质？

科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。老马希望树里有，你去看看