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[LV.1]初来乍到
本帖最后由 王志伟 于 2016-1-31 18:39 编辑
癌症治疗新思路讨论与展望
作者：梦想飞翔
探锁理论解释了困扰免疫学界100多年的Coley现象（癌症自愈和治愈现象），Coley疗法为什么有用以及什么时候有用。本文力求以最短的篇幅，解释“探锁的心”癌症治疗新思路的前因后果，指明已知的预期适用范围。我愿尽力解答读者关于探锁理论的疑问，但因笔者水平有限，错漏之处请读者不吝赐教，共同完善本文，为茫茫无助的患者和家属，特别是初诊患者和家属增添一份希望。
一、背景
Coley疗法是肿瘤免疫疗法的鼻祖，其核心药物是Coley毒素。1975年，为纪念癌症免疫治疗先驱William B. Coley医生，由Coley的女儿Helen所创办的美国纽约癌症研究所，出资设立了肿瘤免疫学界的顶级大奖——Coley奖。
1943年，生化学家希尔发表报告指出，Coley毒素成分的萎垂杆菌的内毒素其实是细胞壁成分，希尔称之为脂多糖（LPS）。人体察觉到脂多糖时，就会源源不断的释放出未知的免疫物质，使得肿瘤缩小，最后消失。
1959年，欧德和班那瑟拉报告说，移植了肿瘤的老鼠，如果再感染减毒卡介菌（BCG），就显得免疫力较强，能抵抗癌症。
1976年，加拿大的莫拉理首次用卡介菌治疗初期膀胱癌，结果证明极为有效。
1989年，费城威斯达研究中心和新泽西州霍夫曼拉罗许公司的研究人员，发现了一种作用强大的分子，具有指挥协调最早期免疫反应的功能，这种分子现在称为白介素12（IL-12）。白介素12搭起了分子桥梁，连接早期没有特定目标的一般性免疫反应（先天免疫）和后来T细胞引起的特异性免疫反应（过继免疫）。
1992年，分子免疫学家Charlie Starnes分析了Coley毒素的疗效，结论是无法手术的肉瘤病人，采用Coley毒素治疗，百分之十左右的肿瘤会消退，而且二十年都不再会复发。
二、“探锁的心”癌症治疗新思路
2013年，探锁的心在互联网上发表了<谈癌症的治疗问题与新思路>理论贴（http://bbs.tianya.cn/post-free-3107631-1.shtml），贴文累计超过36万字。探锁理论解释了困扰免疫学界100多年的Coley现象（癌症自愈和治愈现象），Coley疗法为什么有用以及什么时候有用。
要讨论探锁理论，便绕不开两个基本概念，Th细胞和细胞免疫。
Th细胞是根据功能分类的一个T细胞亚群，据其分泌的细胞因子的不同可分为Th0、Th1、Th2和Th3 四个亚型，Th1, Th2和Th3细胞均由前体细胞Th0分化而来。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、IFN-a、TNF-β等，主要介导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，辅助抗体生成，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的发生，在机体抗胞内病原体感染中发挥重要作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等，主要功能为刺激B细胞增殖并产生IgG和IgE抗体，与体液免疫有关。少数Th细胞被称为Th3细胞，它除分泌大量的IL-4和IL-10外，主要高表达TGF-β，但是不分泌IL-2和IFN-γ，可以下调抗原提呈细胞(APC）及Th1细胞的活性，起免疫抑制作用。
细胞免疫是专门用来对付“坏细胞”的免疫，包括被病原体感染的细胞和癌变细胞等。在细胞免疫中，在细胞免疫中，蛋白类抗原由树突细胞(DC，APC之一，IL-12主要分泌者）处理产生活化TCR信号；而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合产生协同刺激信号（共刺激信号）。在双信号刺激下，T淋巴细胞被活化，转化为淋巴母细胞，并迅速增殖、分化，其中一部分在中途停下不再分化，成为记忆细胞；另一些细胞则成为致敏的淋巴细胞，其中细胞毒性T细胞（Tc，CTL）有杀伤力，使“坏细胞”破裂死亡。Th细胞分泌白介素等细胞因子使细胞毒性T细胞和各种有吞噬能力的白细胞集中于“坏细胞”周围，将其彻底消灭。在这一反应即将结束时，调节性T细胞（Ts）开始发挥作用，抑制其他淋巴细胞的作用，终止免疫反应。记忆细胞不直接执行效应功能，留待再次遇到相同抗原刺激时，它将更迅速、更强烈地增殖分化为效应细胞，有少数记忆细胞再次分裂为记忆细胞，持久地执行特异性免疫功能。
Th1介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的决定性力量，这是现代肿瘤免疫学的共识。只要免疫系统成功把癌细胞识别为坏蛋，然后对坏蛋发起毫不留情的攻击，待坏蛋被全部消灭时再鸣金收兵，这样一个漂亮的抗肿瘤细胞免疫不仅大获全胜，而且还彪炳史册（免疫记忆）。在少数情况下，“识别-攻击-收兵”三个步骤出现了点问题，免疫系统不能打败坏蛋，癌症就出现了。大部分癌症病人，存在针对肿瘤的特异性免疫（共存免疫，预存免疫）。既然存在特异性抗肿瘤免疫，为何不能彻底消灭癌细胞呢？其一，癌细胞毕竟是自身细胞突变而来，这些叛徒有时甚至还保留了自己人才有的免死金牌（免疫检查点），免疫系统缺乏代表入侵的外源指示信号（危险信号），难辨敌我，攻击显得犹豫不决；其二，经久不愈的损伤和炎症往往是癌症的诱因，损伤修复相关因子创造出类似收兵状态的抑制细胞免疫的肿瘤微环境；其三，可能还有很多我们不知道的原因。
免疫系统是通过什么渠道协调千军万马完成“识别-攻击-收兵”这个过程的呢？博妮•柏索TED科普演讲《细菌是怎样交流的》（http://v.youku.com/v_show/id_XNTg2MjA3NTg0.html）解释了这方面的基本原理。细胞通过释放特定的化学分子并检测这类分子的存在与否或浓度大小，协调个体行为达到群体目标。白介素、干扰素等细胞因子就是这类化学分子。免疫系统通过成千上万的细胞因子协调行动，仅已知被赋予编号的白介素就有上百种之多（千万不要认为白介素2和白介素12是类似的东西）。简单的说，只要改变细胞因子的浓度，就会影响和改变免疫系统的行为。癌症的发生、发展、转移、耐药等生命活动，同样也离不开这类化学分子的通信协调。
Coley疗法对部分病例有效，提示这部分病例对Coley毒素产生了免疫反应，白介素12等细胞因子的浓度发生了改变，进而影响了抗肿瘤免疫的行为，使其向Th1极化。免疫系统不会区分细胞因子浓度的改变是否是源自同一个致病源，而只是根据局部相关细胞因子的浓度决定群体行为。
白介素12是已知最强的Th1极化因子，人们自然会想到利用白介素12治疗肿瘤，然而历史上白介素12的抗肿瘤临床试验却因无效而以失败告终，甚至在500ng/Kg、每天连用的高剂量下发生了病人死亡的严重临床事故。
为什么白介素12临床无效？Coley疗法当年也面临一样的困扰，什么情况下Coley疗法有效？探锁的心通过超过10年的动物实验发现，危险信号生效存在时间窗口：
1.有共存免疫，即免疫已识别肿瘤，存在特异性抗肿瘤免疫；
2.让癌抗原浓度以类似感染的方式变化，其爆发峰值即窗口；
在这个时间窗口引入危险信号（Coley毒素、香菇多糖、卡介苗、蜂毒、中药五毒方、偶发感染等皆属此类），直接或间接为抗肿瘤免疫提供外源指示性细胞因子（白介素12），就有望改变抗肿瘤免疫的行为，使其对肿瘤的攻击更加有力度和更加彻底。这个过程，笔者简述为：释放抗原->Th1极化->细胞免疫杀伤肿瘤。
探锁的心完成的动物试验提示，应用白介素12对抗肿瘤免疫进行放大时，可以多疗程多次激励上台阶，直至完全应答（CR，肿瘤消失）并留存免疫记忆；或者在免疫成功放大后（观察到显著应答）手术切除病灶，让抗肿瘤免疫清理残存的癌细胞，模拟完全应答并留存免疫记忆。上台阶和手术路径各有优劣，探锁的心认为免疫成功放大且满足手术条件时，应优先考虑手术。上台阶时，存在病灶还未完全清除，治疗却不再应答的免疫天花板现象。探锁的心推测，免疫天花板现象可能与免疫活化受限、有限的活化免疫细胞到达增殖上限后耗竭（免疫耗竭），以及负调控有关。
根据笔者的理解，以下情况提示可能有共存免疫：
1.肿瘤自发缩小（早期随访常见，晚期放弃治疗后偶见）；
2.化疗应答肿瘤显著缩小（中晚期常见）；
3.使用PD1或CTLA-4等免疫检查点抑制剂显著有效；
4.使用中药免疫类抗癌方剂显著有效，如绞股蓝、白花蛇舌草等；
5.在某种诱因的高烧后，原有的癌烧消失、症状减轻；
6.症状自发减轻，例如骨转疼痛加重又消失、胸腹水自发吸收；
7.肿标爆发上涨后连续回落至稳定（排除靶向药作用）；
8.肿瘤边界清晰，存在包膜；
9.肿瘤切片CD3 CD4 CD8染色高度侵润；
10.对转移灶局部治疗引起非治疗病灶一并应答；
11.灭活全部转移灶后，无新发转移灶出现；
12.转移灶被自然灭活无代谢，原发低代谢。
笔者归纳“共存免疫12条”，以期为实践提供相对客观的判断标准，并为修正标准提供一个基线，从而尽量避免模糊化或个人主观化。科学是说的清的，说清了，实践发现不对的地方，可以改正完善。不满足“共存免疫12条”，不代表没有共存免疫，12条是共存免疫可能存在的“不太充分非必要条件”。癌症和免疫系统都是非常复杂的，解开这个世界难题，无疑需要更深的研究和更多的实践。
在有共存免疫的情况下，通过放化疗、射频、超声、无水乙醇、纳米刀、光动力治疗等手段对肿瘤进行有效杀伤释放抗原，并且在抗原释放的峰值引入适量的危险信号（100多年前的Coley关于适量的描述是“出现流感样症状”），就有望放大免疫了。如果一种杀伤方式不奏效，可以在机体恢复后换一种杀伤方式再次尝试。免疫被成功放大后，会看到超出常规预期的治疗应答，随后可以选择上台阶或根据适应症等因素选择手术。要特别指出，因肝脏内部缺乏淋巴网络，对肝脏病灶杀伤以图启动或放大免疫可能更难凑效，应将肝脏病灶从免疫角度额外区别对待。
放化疗和手术是常规治疗三板斧，它们都是双刃剑，应按需使用。放化疗在杀灭癌细胞的同时，对免疫系统也存在较大的损伤，手术则有促进复发和转移的作用。根据笔者对探锁理论的理解，放疗应尽量采用低分割高精度的Tomo或射波刀，并且只在必须使用时使用。化疗应根据应答和身体恢复情况，间隔2-3个或更多白细胞恢复周期（40-60天，甚至90-120天）进行间歇化疗。过度化疗会导致免疫抑制，表现为前几次化疗应答，随后边化疗边进展。在共存存免疫的情况下进行手术切除，可能会因为手术的刺激导致很快复发和转移。以根治为目的手术，特别是早期发现的病例，应在观察到共存免疫并将其放大后再进行手术（或找到确定有效的靶向药后）。姑息手术消除危及生命的机械压迫，则不在此限。
关于靶向药和探锁理论的关系，笔者认为基于目前的公开资料尚无法做出评价。靶向药是近几年最有效的抗癌突破，但与探锁理论配合应用缺乏理论和实践指导，效果也难以评估。
关于PD-1单抗药物，笔者所知显著有效的个案，用药时大多存在感染性炎症。笔者推测，细菌感染等危险信号对PD-1单抗有显著增效作用。PD-1单抗一旦诱发免疫性炎症会非常危险，在充分的动物试验和临床试验之前，请不要擅自尝试PD-1单抗联合危险信号。
三、展望
探锁的心说：“我喜欢Coley那句话，‘大自然常常留下线索，让我们去解开它最深的奥秘。只要我们从这条线索追踪下去，就可以解答这个难题’，Coley说这句话的场合是在讨论那个由于术后感染而导致了癌症自愈的病例。相比之后一个多世纪以来人们的各种治癌‘发明’，我还是更看好大自然已经证明给我们的解决办法。”
在写作本文时，适逢二位病友逝去不久，让人更加深刻的体会到年轻的Coley医生和洛克菲勒少年首富面对年仅18岁的朋友妲喜儿因肉瘤极速进展病逝时的心情。因为初诊患者很多都有共存免疫，一部分无共存免疫的早期患者往往也具备等待预存免疫启动的条件，笔者有一个大胆猜想，随着癌症治疗新思路的完善和发展，癌症的治愈率有望大幅提高。
踏上癌症自救之路，注定不会轻松。笔者建议初诊患者和家属学习过标准的癌症诊疗指南及其疗效、靶向药相关知识之后，再边学习免疫学基础知识边研究探锁理论，这样才能减少以偏概全的几率，做出尽可能正确的判断和选择。
参考资料
1.谈癌症的治疗问题与新思路，探锁的心
http://bbs.tianya.cn/post-free-3107631-48.shtml
2.谈癌症治疗的问题及新思路案例讨论，探锁的心
http://bbs.tianya.cn/post-free-4115971-1.shtml
3.血液的骚动，Stephen S. Hall，天下文化出版社
注：无关点评本人不再回复。清者自清，是非功过留给历史评说。
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