ALK抑制剂比较
5 P0 Q' v5 Z B& {: i! [/ q" i8 D1、基本信息
X/ i1 G# U' Z药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
, Y' ]5 p. x& p* }: z8 F$ FCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
: E1 z" E0 m8 H* sAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
2 \9 S8 t( H' q# C( B+ B# NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市5 {4 j- d" ?( ?2 ^0 _" m9 X
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市5 Q0 J* R( i1 U% m
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床$ O, c- T5 G# i
2、有效率比较% J% F: u# o! F/ k+ ?
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
0 F, g! ]+ c7 z9 |- }# iCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
& ~ k9 t9 b. D9 m61%(N= 190) 9.8月
0 n! h( m0 M" m- ^7 y! T# r11.2月 无5 i0 J9 Q7 O2 _
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
7 ^& G; D9 K2 dCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
' d2 W8 x. c* g. G$ q2 T; MAlectinib/CH5424802 ALK阳性
6 v6 U1 b1 G0 `, @9 W7 F7 WCrizotinib耐药9 Y" M3 N; h: f' l9 x% ^. V
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
0 J1 W' Q) k9 d! m) ?54.5%(N= 47)
9 g6 O+ H2 x0 K" Q/ j59.5%(N= 37) 12月- p$ D3 ?- Y& n0 Z6 m/ {7 h" @
>4月# ~; G0 L: P k) v/ O( N
5月 强
+ b) s6 X2 u* i! D5 `) PPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强) A0 [& v/ x3 m- g+ h+ I
注:' ?& w8 y8 U2 z/ W/ ?) I6 ]) Z
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
* l8 m. P) ]8 W# t* b( S. f- R
3 ~, J$ ?3 Y, T" P/ |* G7 F1 s' K
( i4 r6 f, T/ L- ]& w
0 c% o& n2 n8 y* T% Y% U
5 \3 Q) N$ R" l) d
4 c) M6 T" z/ h1 h5 b6 v6 F3 h* f3 L' w/ M; i# o
% y9 p. K: }, N' L2 K2 m% J# c6 z3、副作用比较: I9 E' v% K& ]4 V
(1)Crizotinib/克唑替尼) M# n- L+ B+ j
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 Q, h3 v" e5 {) G2 A
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。2 Z a8 L9 v+ l: d: a! Y
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。$ }8 f+ e$ p: \, k
(2)AP26113
1 N- T* @( o/ }; F4 W4 }% p3 Q& a8 N 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
' n' J% f5 o: z" _6 g; s 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
) i: N5 R4 L E' k- v8 Z" C+ G" g- W26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
- M2 v7 O2 @. |8 `$ i0 r+ c/ u(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 }1 q* Y I8 `5 f/ A
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
q# Z, L5 A3 W 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
3 W" p7 R; A5 I& }# e4 H4 { 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
! U. z4 d1 e, l+ g3 s/ J' }& }(4)Alectinib/CH5424802, \. ]3 M: y6 F: Y$ h
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。) v3 @- C, q7 F. J! U. l
(5)PF-06463922. W/ Y( J4 I& q1 |
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
% `# z; k( ^! A9 j+ Y4、ALK耐药情况 |4 h/ ^4 y1 z3 N1 a- j
( M0 H) u5 l" ^
/ e8 G' x. k. _3 X3 I% |# ^( _' e2 a$ \8 {* d, a G) x; j
3 |0 ~( Z5 n' G1 U3 h( s
0 @8 n0 N' h" P% }0 d: k# p' r
& J2 @* g: ^4 R- b2 `$ H3 ]) z) U( ^' t2 a9 g" f
* N, r6 {6 ]# s5、靶点比较, s# B5 Z6 R2 h. |: N0 a& {% a
4 u$ p/ P4 ?: y0 }' b6 Q' o
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922% q X! f0 w* B$ P' u# y% h
L1196M(最常见) × √ √ √ √1 @/ W6 Z6 C( W5 i1 M
G1269A(较常见) × √ √ √ √( [. Y3 o4 D# `- c. M
S1206Y × √ √ √ √4 a; |& F0 |+ e) U6 \7 a& z% Z
G1202R × √ × × √
/ y# r4 X% X$ f# _; J# C1151Tins × × × √ √
9 w2 }4 K6 p1 m7 q jL1152R × √ × √ √# ]- [; _" I* P( p5 L
C1156Y × √ √ √ √
% F/ ^" m0 c \7 [0 N% ?F1174L √ √ √ √ √, G8 G* l; o2 ]0 Y
I1171T × √ √ × 缺数据
% _* N3 Q `* ], m+ a. n- w5 e. QV1180L × √ √ × 缺数据+ \% Z6 F8 t* Z) ] w( P
ROS1耐药
" ?9 h2 f1 Y ]' F% N' EG2032R × × × √ √
3 L# }3 D; U h7 _$ r. k+ b8 ^8 s
/ b8 D. S' J( P9 ` Y7 u2 v6、使用顺序(仅供参考)6 i8 B. ^# c- H0 G8 ]
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
4 `) f: Q/ C R; s) ?( Y 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
4 c6 y) z& s$ X& _/ w0 u ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
& b- B" i5 {7 _; G" s7、小结
6 C! K7 R& `; L* f9 {$ K5 d 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注' K+ J7 R( i3 P+ M* N/ U0 J
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - $ y. z' l6 d- [* J% c0 i% P W
AP26113 **** **** ** **** / r+ x& A w' K% r: Y) N. u
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** + R M; ~7 N( v8 o! r6 h$ _0 K
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
1 \7 I- {* V8 V& |4 w- H" nPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证) M' ~8 b" F7 b* V# T) L
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