ALK抑制剂比较
4 l6 W0 r0 ]# c0 G: {; M5 {1、基本信息
' v6 q+ O0 C' ?6 V, D3 g5 r: ~药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
4 W. ^2 l: j6 X$ @1 uCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市5 d- L$ ~4 ~. y/ \- S
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床% W6 q- b' t6 m+ W2 Q' B- F! u
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
L# t5 x% ~9 x X5 \! lAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市3 Z! n' ~. _) Z; X0 p0 ?( ]4 w
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
( b, w1 ^) g! A( a8 e$ G2 g2、有效率比较
/ F/ r4 Q! k b药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
& r* b& p8 B- }Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）4 ]5 F$ I& D7 y5 i+ U3 r* `
61%（N= 190） 9.8月
) o( }1 P7 M- [% m+ i/ |; b1 c$ f11.2月 无" J: t! n- t4 Z7 \: z
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强' \. m: n9 [# \6 G! N
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强8 ~5 [, M6 H& x) O7 I
Alectinib/CH5424802 ALK阳性7 ]3 \7 Y, N1 s1 G" C) ?
Crizotinib耐药# e: D+ ?/ M- n+ N2 n
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
+ h) G, D' B% ^6 F$ h6 r: \$ `' v54.5%（N= 47）
/ t" _ A; l8 E1 N' h8 {! v59.5%（N= 37） 12月
3 {+ |. M) c; m5 D>4月
+ ~& s) q$ Q$ e5月 强
) w+ I1 S, T) D+ HPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
! r% N/ M/ V; ~8 _注：4 G# ^# y Y/ b3 |, |1 X
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/& K- q5 U6 \7 I; k* A+ b) ~
% C! y% U% G/ I8 x$ Y
* b6 g4 Y4 j- p9 N7 X3 B M% M
2 l8 w1 }$ J+ a
?7 l1 n0 ~% R: f% ?5 F5 R, x
% h& H$ u, a/ A& K. f6 K9 ]+ E1 E+ T" ~, ~. D$ \) G" [9 W
i6 X* M( u& R9 E$ S u9 r0 h
3、副作用比较+ x. ~5 y; \" R: W9 J& o
（1）Crizotinib/克唑替尼8 B6 x- j6 N: N: h8 ]0 b
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。. g' b) `( h8 [' V1 d) Y+ B' U
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。# |$ f4 R! }: M) ?% ?
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。. i9 ~6 y+ C$ `- o+ ^
（2）AP26113( Q& y0 U% C- G2 b$ J4 e
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
. E9 `+ Y& c- d. u1 T, t6 |: {5 S 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
9 q' E1 T* |6 c3 i" E+ @- a% I/ T j26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
: ]4 j8 c) [7 b( L! M（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& [5 t; ]2 J. w2 U6 B 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。; R8 \8 o9 J+ p ?8 B4 n
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
. V$ d% p6 w9 d 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. m2 H# t, x( G8 _! S0 @
（4）Alectinib/CH5424802
# M( ^! V/ T! N' \ 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
+ }& u/ U/ b- @（5）PF-06463922+ _$ [' Q r+ q, O7 ~) r) P
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
# V1 {- p8 J" L5 b/ F9 Y4、ALK耐药情况$ o3 x$ a: u$ [+ C/ r* _
( L, g# ]1 Q2 y2 G! C1 V1 [1 g" E0 c3 R. q8 ]- l, H
0 B3 {1 b1 p2 U2 Z& }; A
/ i, M% I- E, O2 P/ j; J1 z6 D* |+ D0 H% V _' p
/ a* I1 y+ j$ I9 A
3 V: \" `! y6 M' w( X5 R- h2 j" r9 S% E/ a, o3 i* j
5、靶点比较
% [) N% E" @2 g; x/ \
* @" k/ N: @5 p" E) l1 D4 tALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
{% D" a8 t6 Q8 ML1196M（最常见） × √ √ √ √
6 [# Q. B# S K+ M7 l! r. A" y* ^1 mG1269A（较常见） × √ √ √ √
5 f8 \' S( m+ vS1206Y × √ √ √ √6 a/ z B |( Z! e0 Y
G1202R × √ × × √/ V% r) q( `* \/ k" p
1151Tins × × × √ √
: x) R: t' `) P; W4 P& ?/ W# yL1152R × √ × √ √
9 w7 y9 P5 h9 o9 pC1156Y × √ √ √ √$ J! u( l/ ^% S' Y& ?; ~& O
F1174L √ √ √ √ √4 f/ L* {9 \' E9 Y! x; I0 K
I1171T × √ √ × 缺数据; G* S$ g1 c3 ]% B# y3 A) x6 S# ~
V1180L × √ √ × 缺数据: H0 S) C& w- m
ROS1耐药 + _" w' B6 o3 P
G2032R × × × √ √) S7 B1 z! u% v/ j `
4 p! Q- H# B9 @8 f d* b0 q) y" _: g, W+ o" | t
6、使用顺序（仅供参考）
/ d8 C+ N% F6 q4 o ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
# a8 y" @" a; B M2 T- h3 ]4 u* j 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
6 s6 C4 Z5 p2 Z. q: p* I/ I ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
% i; q2 A/ Y J3 k" ]- p8 y7、小结 C* _ y9 ^ j# t1 r) T8 c
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
, S6 v' ?& L4 zCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
+ s) y. ]2 Y. `AP26113 **** **** ** **** 6 ^7 l2 u% ~0 o) V# i$ f
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** . U! O2 H7 D# `1 e
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
5 h$ I+ d( [/ nPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证) s' E. W# |. a* s9 A& M6 [+ R
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显身卡
