ALK抑制剂比较& d( U. w: z5 |) d" }# l- r. I
1、基本信息- [* f5 Q" p" S* F' Y5 o
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
7 M6 A( s6 z2 ~! A# z5 V8 K0 V TCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市4 S& a% `6 }0 h# T8 c- s; j1 I6 l5 I
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床- F. s; @3 R5 F8 R% p% T$ H9 x! `$ C
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
3 `( X* ?! M6 g; B7 x% u- hAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
% N* h, s2 y- x3 Z' b; lPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
6 u5 C8 ?" X7 Z( `5 e1 A2、有效率比较1 H. z# l0 a" \- i+ K. a+ B/ T
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 p; [* ?; q) G% C3 C
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)9 Y( u5 y4 ~* B! x, t
61%(N= 190) 9.8月& f$ X. u6 r7 X. {4 ?1 ]) b. c
11.2月 无
3 y( \* S0 P' t2 [9 V/ gAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强% T, L, V z8 l6 J8 l: ^; H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强: v( N( O7 O o# f* Q* U, m/ R
Alectinib/CH5424802 ALK阳性5 B1 g0 D) r" J- U# F/ K& }# ~
Crizotinib耐药9 ]5 E: }6 s1 n4 d6 d0 N9 Q. J
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
3 u& \1 g3 M+ E" R% w7 l0 @54.5%(N= 47)- D) S7 n1 N4 H! _/ j" O* |
59.5%(N= 37) 12月
% X7 z( X0 t& V/ l* y0 z! ?>4月
4 i+ G1 ~; J- Q1 ~) k1 N3 [6 K$ f5 e5月 强
9 ~( o7 S8 {5 a" hPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强7 P, A/ r6 Y. w6 }: \
注:
% y$ g9 H& Z4 M" S2 v一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
% G2 D/ K: d0 k; @$ |
+ |! Q$ x2 u v( q
" f9 s" ~# Z8 r. W. o# O" P% ^/ |* r
) m( ~' U8 K! v' q2 N P, ~1 Z: R& Q0 G% Q' C
% g" T6 B8 u0 n8 e% d) k* Z
U# T1 ?8 O1 }* e8 g3、副作用比较$ x: F7 y3 E: x: ~
(1)Crizotinib/克唑替尼! B! t" E3 r# S; [2 X. O
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。" v" y! d7 ]+ b# }7 S# q' I
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
, ]+ q. m: Q$ h/ F: {临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。) i) _7 G. b- c
(2)AP26113! m) p; V) H/ e& J$ @
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。0 `- S- \( _8 g5 U' f- K1 T
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
2 s2 ?; M9 p( M; o9 D26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。$ o3 X0 e# K% l! W; |
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼* i4 Z0 H3 {% X/ t+ |; H
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。$ b6 n( s- z+ E" H2 `/ L7 B
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
, N# q7 }" ~$ v- y 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。' g. `2 L: n) \, ^
(4)Alectinib/CH5424802
: s3 }* n7 h: O% }. r 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
1 l) @' n4 U6 |& @' u. a; g" r; s(5)PF-06463922# y L) s' [' E [' U8 p$ t* P' Q
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。6 j% g/ D2 }* z; N$ E. Q P
4、ALK耐药情况
4 ^9 M) t( g: d% j7 p- d2 A, B7 Z+ _' A+ Y5 N+ l- A
# Q& u6 D4 c# o9 o& t
s4 h/ d8 y/ c; D1 N" k3 \* e1 [3 r
3 b, `6 C, Y! V4 b: i* z& C
1 g; R; Z, N) [5 Y l3 w
" x6 Z7 ^* a9 m6 R
. x0 o* Y4 e9 D; E& `( A: R. o% O6 Q3 S
5、靶点比较! x1 K' k; G* ?2 r& R
) y! W5 U% a( Y v' @ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922$ h5 w) o- h3 h; b
L1196M(最常见) × √ √ √ √
/ T) y! I8 Q' ^& i. BG1269A(较常见) × √ √ √ √
% ~6 P5 b2 y0 x7 M& t# {! H- [S1206Y × √ √ √ √+ }. I, e9 D( f* G( O. F
G1202R × √ × × √$ F. Y" M. P$ T. h
1151Tins × × × √ √9 ?. N& Q* d1 Z/ Q) Z# Z* Y- X
L1152R × √ × √ √2 U& a- ?- S$ g3 u v" G1 ?: B3 l
C1156Y × √ √ √ √
% g& n" l! X8 }& K; E) `F1174L √ √ √ √ √
- B% {- D0 q1 cI1171T × √ √ × 缺数据
4 h8 N+ W1 H0 j# _ W5 TV1180L × √ √ × 缺数据' b# { L; Q$ a
ROS1耐药
+ d6 t2 K$ K7 fG2032R × × × √ √
6 @4 q: `* U9 U0 Y8 d% L
R: F' _; ?$ M0 a' \+ O
* p$ M; o. @& U4 Q6、使用顺序(仅供参考)
- x4 `+ e* n7 h3 E8 J f ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
6 C6 i, m" Q: E" g0 x 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。. s) b X3 l, C3 {0 t" I( |4 R( ]
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
- n) b3 W' G/ H' [2 r7、小结
( M4 j. O2 P$ O6 ? 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注5 u6 @7 C5 \% X1 F
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 0 _& X. z* r1 d2 [, `
AP26113 **** **** ** ****
0 H) W; q/ M# L* _Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
7 f4 G; G3 z2 Z% T/ ]Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** # p: m9 F3 K( _9 O0 R- b
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
u4 l' q2 D: l) J |