ALK抑制剂比较' o6 Q5 X$ }: ^7 g2 p
1、基本信息
7 V8 Q, R* |* v" k6 Z/ ?药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
, A; ^. h; W; r- Q- E& F iCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
0 E& b1 L8 k5 S6 m' x( hAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
! R' H' W4 c. F. u2 W+ b& sCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
) R; ?3 J9 g2 @: EAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
! P! _1 ]* ]* b4 k) Z2 q- r6 l/ BPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
0 F l5 l( ^1 P+ G- `2、有效率比较- A, O! j3 |* N9 { l8 n% E/ [; D
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
' Y* u) Q/ [$ ^Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
# O" i+ `* p3 M$ A61%（N= 190） 9.8月3 g7 P* x4 |/ Z) i1 K. G
11.2月 无7 j; G. m5 W% i5 a5 |
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
) }/ v( _8 g# b8 [0 T" C7 }$ rCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
F& u9 p0 @2 l" VAlectinib/CH5424802 ALK阳性
# `/ x0 H. n9 O/ FCrizotinib耐药
- H& {- n+ y7 l, Y/ _2 p5 lCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
7 z2 Z" F* U0 b+ \5 O54.5%（N= 47）
* ~5 M6 h( X- R4 p# H8 C" ~5 K9 h59.5%（N= 37） 12月
& ^0 K; @9 O0 p1 s: K+ t: w: `>4月8 h( b& `; q& d% N4 c
5月 强
& a# F5 n1 Q5 o. U, |3 L( fPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
) D a! T2 c+ T! D1 p注：
8 F4 @2 D8 x" x \* S一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/1 ]" S) |6 C: u! P4 W+ o
# g, a$ E. m8 }% m5 Q! n, X% V- A4 ?/ X1 \- p i) _6 a5 e: h
) |6 I) ^ |! W: H4 _- r/ H+ d ^2 }- x
% l' t$ }0 A" L# D/ ^8 g
2 c( x0 a( y6 [& S! t# x9 l
\: I' Z' A y; k* i- ^3、副作用比较
4 O" ^3 ^0 ]. U" ~（1）Crizotinib/克唑替尼" Y5 G7 l- S! |, N7 b) Q
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。3 Z) n$ Q5 |# H
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
4 \6 d9 Y$ W; t* g临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
2 Y9 |0 H# Y9 b; y2 I& J（2）AP26113
0 ~+ z u4 @& g0 g* j 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。3 {, k/ @' H6 O
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。9 a( G2 X5 d) {
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。! N8 i7 P( ]- o
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
. w$ c5 k. q3 h 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。( p0 K& ?$ Q7 Z
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。3 k- Z% M) W( E9 k/ k; i
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
1 h1 d- C! u- G2 d, Z$ P（4）Alectinib/CH5424802% U+ k& ^0 X1 D, [ B. G: h* C1 I
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。% `0 }7 X+ ]# B, O# {1 Y6 m
（5）PF-06463922
( G" p, X7 a1 ^: j3 @; M 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。5 [# n) l+ Z; e$ ^) p( X% B8 R
4、ALK耐药情况
# m8 C! z9 d$ c- J8 A+ n: v8 C& p$ R
. v* X/ B* l$ U: W
6 s6 B' D% g/ J+ J/ K6 |% j1 Q( {/ u! E8 |; d% K9 G5 K4 e, _
6 a& s y; Z4 `4 E! \* L7 ^/ @+ y
7 t3 p0 z: I- X4 Y0 R, R
, U; y! p* U3 i0 B3 r
0 g% G$ i/ x; K/ l- ?4 ~" N5、靶点比较
3 c0 ?" ] o/ L ( @7 n. [4 ~& A* N/ d1 j- a
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922" b1 w( o- }/ T/ h- P; {
L1196M（最常见） × √ √ √ √
( Y/ d0 P* \5 q- D6 r# ?8 ?G1269A（较常见） × √ √ √ √
# l" Y0 e9 T9 u5 @) yS1206Y × √ √ √ √7 Q$ J2 b) ~; _: z$ M8 j
G1202R × √ × × √$ n3 X, C1 h: s& t) g3 g
1151Tins × × × √ √
' P& b+ c% ]6 Q( A2 iL1152R × √ × √ √; W2 h: y1 e7 _' X
C1156Y × √ √ √ √
7 A, I3 t% R' [4 dF1174L √ √ √ √ √/ a! I$ V, D9 U. ~# a
I1171T × √ √ × 缺数据# r, s- k+ o7 l1 F0 B1 w
V1180L × √ √ × 缺数据8 ^7 ]7 j* j$ K+ B/ A* Q( R2 z( V. D
ROS1耐药 & ^/ K6 `- x6 D
G2032R × × × √ √ Q2 s& V! c& Q- ~) I
: a$ w' Y2 f M5 T' f. n- v3 r+ ~5 e; r+ Q7 Z" Q, \, H5 {
6、使用顺序（仅供参考）
6 R; F& C6 R9 I# F V1 W( y* } ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
! \* {3 ?1 |# M$ s' D* P& c( c% H 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。! Q8 g1 \& C4 m" T
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
. V# Z$ M0 a# D" e; S7、小结. y8 q5 J" k$ h# v0 K7 S5 m5 V1 s* j
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
+ }# X2 a3 @6 nCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
4 D7 W- j" o- |" B1 J. qAP26113 **** **** ** **** : R' o# b4 |% z) Z6 n- A
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ( N2 S; P( m( D3 f8 ~
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** + e2 A: c* J- f- a( S. I3 K7 l3 q
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
6 K7 R1 T2 ]5 T, |3 L |
显身卡
