PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120' P. P8 }6 @4 H/ v; P
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
) |, M/ X7 D4 c, }1 R1.简介
4 |' W% d" L9 b. F1 g3 a, g英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
" U8 x, ]/ g: K5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
, l( N# j6 w/ p7 D- m9 X* _5 S" i中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
+ C! D) P8 n0 i5 U# N$ C7 y D分子量:410.48 F- N& @. v \8 n" e, X. z2 ?
研发药厂:诺华制药,Novartis
w2 W$ f8 B. N临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
% H+ @- d; Z0 F6 T( z0 d临床药:游离碱=1.1:10 x$ j1 q% f& F$ ^! i
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。* j+ U3 s1 b5 k$ D
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
, m7 H1 q$ X1 c9 w4 j! }" j) k
- G* D1 K! _& ]- j/ V, O' N6 i$ Q
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 ]/ p' e2 `# }' `# D
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
& l$ M( q" j3 n: _2. 剂量和给药方法; ]" e; E" J8 R. R! n
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
% Z& D( ?5 s" a0 x3 L每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
0 m5 Q4 \) B. i7 z; h7 ]# Y+ C肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 4 h. w4 J1 [& V! r1 K
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 , o/ s' Z2 L }( |2 ?6 ^: m8 B! |& J
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 * a$ @5 q1 a& X( F5 a
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3 副作用和处理方法9 a' X& u. @0 \7 [# J S1 b; X( }
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
# K) V8 D% F {7 m+ X+ f* N100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。 D! b5 W! f1 @9 `3 H' N- J. k
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。' j* F5 Q, j- a# h
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。7 { |. L. \' z A* c: g( A _
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。. ~. m3 }: D7 I. R8 N
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。' P: @: V& k% H6 o+ u, L
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。1 W9 I* N1 @1 f, G" C* b: p' i
8 Q4 |3 E5 K& ]: B, O3 H********************************************************************
, Y E( p! k$ R# m8 w# p9 q' H! m' x: m5 Q5 {
注:易蒙停的使用
: c/ ~3 G3 r! v易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
5 y: e! @- n, i7 t1 Y, `若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 s8 R: Y/ i- Z/ q3 f6 ?避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。% X7 b: H( B3 ~, y8 V
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ b) ~5 u+ M0 I8 M
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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2 l$ N' p# `& ~5 E9 S(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。 C2 e4 S m n9 t9 c. o
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
7 P3 _3 v [& v# o(6)无食欲以及处理
; L' C% d9 l) |少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
) I) a' ?1 @* Y% R% h四磨汤口服液
9 D9 c0 w/ U( e D甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
% {! U+ q* r5 ^. A8 l地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
' D% X' k$ j* d乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; L# {! R4 T8 C6 e% D
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
7 V# i: h6 ~6 u, P' r! O(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
1 a* W2 @1 Y0 Q7 Y$ x c$ P& v(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
% `; A x- O- P7 n2 C心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 @( v$ |$ n4 t& W
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 F# D0 _5 W2 p3 J0 T* B* x4.相关临床实验8 f7 V& r2 }. ? R" B6 x" [
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR3 u, g) G0 }, Z7 z, e
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
0 l7 D- u- P: ~4 u5 X3 ?2 e***************************************************************************, H U# q3 c' [) a" E& @& ^
0 n- ]2 B# M, |! J1 o5 u( E3 [背景:
4 N& z7 d" E, s2 ~5 z. g; q克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.8 ~6 g/ }) I: z2 g; F+ v9 E
方法:% l0 P, v* T. ^4 P! P' I9 z% b
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
+ _" ]8 {: M+ M5 I a- M6 l小组结果:
) ?) }' E |) J8 u. D p15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。! b& N0 l3 T3 g0 y' _0 ~& p+ [; r! e
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.5 \; C8 |6 L( b1 f6 A3 b
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
5 _7 k9 |. S. l4 |) ]- r1 d1 ^, C结论:
* p' H6 |' o E: X5 ~联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296# t! l% q7 r8 J9 w0 ?2 S
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors; k6 T+ }0 ]; e0 @0 w: h @
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full; _9 s) B. F/ a# M6 ?
) O- C$ T$ o1 p: \! O
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。- {5 K4 {$ Q1 g5 {
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
" q: e2 U2 @1 R4 h+ Q) H2 Uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' `9 _. v* g& i
& A' O* I3 e' D; B(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib. d j: ~$ p) ?; X/ w3 p
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265* o* O0 E- P: e: n: g. e; j6 L
N! m! Q m* m9 }; p0 Z4 n
5.病人身体要求
: q* R+ u' T1 `# C8 }2 X: z y(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。& z1 u* ?; V9 K! Z# V: q4 A9 Z c
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
2 G( }( q6 e" I7 s$ i; j(3)血小板≥100,000/μL。
5 B: z' |( S/ N' y(4)血红蛋白≥9克/升。, c) t3 U& d+ E+ Z. s3 B. y
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 q2 I' {* K1 w( H7 [( K& A
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
( E9 ]; @) q- k% _ y1 T- N(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。- Q% J0 `5 |; e/ g* d I
(8)能够正常吞咽药物。
) ^6 t5 q6 i4 {, H9 }6.适应对象2 K, P% | r u2 e! b' m2 o
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。# [% M- H% d$ R- b
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
7 t# l: E/ ?: Z* `3 b6 R* FCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.4 {1 C1 W3 N1 _+ i
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
- u0 E2 f7 E a4 O: z# s: g4 _4 d
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
% H9 _2 r! C7 {( ~: B$ L- V+ m(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma" u6 u' a& n4 u
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614/ W: S Y/ h/ B. G# [# B2 X
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
4 w! f, ?4 J. F7 z; n, n1 z0 H该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。8 p# Y3 t0 N. x9 O1 M# T
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients0 ~7 C* |! u* T9 Q1 V6 V
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, s! V6 U) K# P: v! R3 ~2 p
, N* J6 ? D5 H. W
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 P2 H r6 ^- z# l% o* P(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。* }8 L+ v# F! T8 I
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
" T- O. P0 h- l5 S( B5 _: |6 j" vTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.6 R3 S% o: U3 m( D/ v5 Q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
5 _2 M- g$ s' ]' t( z1 u% ?! Uhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 u( |, i$ _: c(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。: k: V6 X. @. F5 Y; M! J0 Z
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |