NSCLC III期对比阿美替尼和吉非替尼的研究 - AENEAS

简介
本研究为中国随机、多中心、双盲 III 期试验，评估了阿美替尼与吉非替尼在局部晚期或转移性 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中的疗效。

入组
2018年11月30日 - 2019年09月06日，在中国53家研究中心筛选了838例患者，共有409例患者筛选失败，429例患者入组并按1：1随机分配为110mg阿美替尼1次/日或250mg 吉非替尼1次/日两组。患者均经组织或血液检测为外显子19缺失和L858R 突变。基线时，要求患者至少有一个影像学可测量病灶，不允许既往接受过全身性治疗，除辅助/新辅助治疗外，不允许既往接受过 EGFR 抑制剂治疗。同时纳入了在研究前至少2周内无类固醇治疗的无症状、稳定脑转移患者。

两组基线情况基本相当，但L858R患者较Del19患者要少一倍。
基线时115例患者 (26.8%)为CNS， 阿美替尼组比例为26.2%，吉非替尼组为27.4%。

方案
患者按1:1的比例随机分配至110mg阿美替尼或250mg吉非替尼每日一次口服给药的两组，并根据EGFR 突变类型（外显子19缺失或L858R）和 CNS 转移状态进行分层。药物治疗持续至疾病进展、撤回知情同意、出现不可耐受的副作用或满足其他停药标准。如果患者仍在治疗中获得疗效，则允许在疾病进展后继续接受研究药物治疗。疾病进展后吉非替尼组T790M突变的患者可以交叉到阿美替尼组接受治疗。
研究开始每6周（±7天）进行一次CT成像，直至15个月之后每隔12周进行一次影像学成像。

研究主要终点是确定无进展生存期 (PFS)，次级终点为OS、ORR、DOR、DCR和缓解深度。

结果
截止2021年01月15日，阿美替尼组的105例患者（数据成熟度为49.1%）和吉非替尼组的158例患者（数据成熟度为73.5%）发生了疾病的进展或死亡事件。至数据截止，阿美替尼组共93例患者 (43.5%) 和吉非替尼组34例患者 (15.8%) 继续接受研究药物治疗。吉非替尼组41例患者 (19.1%) 交叉并接受至少一剂阿美替尼。



阿美替尼组中位随访时间为20.5个月 (95%CI，18.0～20.6)，吉非替尼组为20.7个月 (95%CI：19.3-20.8)。中位 PFS 持续时间为阿美替尼组为19.3个月 (95%CI，17.8-20.8)，显著长于吉非替尼组9.9个月（95%CI，8.3-12.6）, HR 为0.46（95%CI，0.36-0.60）。

阿美替尼对于脑转患者疗效更好。

在19Del患者中阿美替尼和吉非替尼组的mPFS分别为20.8月和12.3月（HR:0.39；P<0.0001）；
在L858R患者中阿美替尼和吉非替尼组的mPFS分别为13.4月和8.3月（HR:0.60；P=0.0102）；
在CNS转移的患者中阿美替尼和吉非替尼组的mPFS分别为15.3月和8.2月（HR:0.38<0.0001)；
在无CNS转移的患者中阿美替尼和吉非替尼组的mPFS分别为19.3月和12.6月（HR：0.51；P<0.0001)。
阿美替尼相较吉非替尼组的1年PFS率 (69.5%v 46.3%) 和2年PFS率 (32.5%v 12.9%)均有很大的改善。

次要终点结果如上。

不良反应


数据截止时阿美替尼组中有72例（45.6%）发生疾病进展或死亡事件，吉非替尼组为113例(72.9%)。治疗期间429例患者中有424例 (98.8%) 发生至少1级不良反应，两组分别为阿美替尼组211例 (98.6%) 吉非替尼组213例患者 (99.1%)。
阿美替尼和吉非替尼组中最常见的AE为血肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高 (35.5% vs  9.3%)、天冬氨酸氨酶升高 (29.9% vs 54.0%)、谷氨酸酶升高 (29.4% vs 55.8%)、皮疹（23.4% vs 41.4%）和腹泻（16.4% vs 35.8%）。
两组三级不良反应率也很相似分别为阿美替你组vs吉非替尼组36.4%vs 35.8%。最常见的3级不良反应为谷丙转氨酶升高 (2.8%v 12.1%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (1.4%v 9.3%)。两组的严重不良事件的发生率相似（分别为22.0%v 21.4%）。
阿美替尼组的皮疹和腹泻发生率显著低于吉非替尼组（分别为23.4%v 41.4%和16.4%v 35.8%）。

阿美替尼组2例 (0.9%) 患者发生治疗相关的间质性肺病（2级），而吉非替尼组1例 (0.5%) 患者发生了间质性肺病。导致永久停药的不良反应发生率较低（阿美替尼3.7%vs吉非替尼组5.1%）。阿美替尼组中36例 (16.8%) 患者和吉非替尼组中53例 (24.7%) 患者中断了给药。阿美替尼组中9例 (4.2%) 患者和吉非替尼组中10例 (4.7%) 患者发生了导致药量降低的不良反应。

这里着重提下阿美替尼组中的血肌酸磷酸激酶升高（CPK34%的患者），但该事件的严重程度主要为轻度至中度。仅7%的患者出现3级CPK升高。没有患者发生与横纹肌溶解相关的CPK升高，CPK升高未表现为严重不良事件。因此CPK升高是一种实验室结果，很少与轻度肌肉疼痛相关。尽管CPK升高导致11例患者 (5.1%) 暂时中断阿美替尼治疗，6例患者 (2.8%) 降低剂量，但无患者因CPK升高而停用阿美替尼。

个人讨论
入组的L858患者要比Del19少很多。
入组了稳定的脑转移患者，很友好。
如果基线时有脑转的话是不是优先一线使用阿美替尼？
阿美替尼对L858R患者的效果似乎比Del19患者要差不少，mPFS分别为13.4月和20.8月。
没有给出详细的3级不良反应比例，但俩药对肝的损伤都不小，阿美替尼组中的血肌酸磷酸激酶升高明显。
数据出自我国人群，对于我国临床指导更有意义。

参考
Lu S, Dong X, Jian H, Chen J, Chen G, Sun Y, Ji Y, Wang Z, Shi J, Lu J, Chen S, Lv D, Zhang G, Liu C, Li J, Yu X, Lin Z, Yu Z, Wang Z, Cui J, Xu X, Fang J, Feng J, Xu Z, Ma R, Hu J, Yang N, Zhou X, Wu X, Hu C, Zhang Z, Lu Y, Hu Y, Jiang L, Wang Q, Guo R, Zhou J, Li B, Hu C, Tong W, Zhang H, Ma L, Chen Y, Jie Z, Yao Y, Zhang L, Jie W, Li W, Xiong J, Ye X, Duan J, Yang H, Sun M, Sun C, Wei H, Li C, Ali SM, Miller VA, Wu Q. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297; PMCID: PMC9509093.