作者:Keenman
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( j; Z2 R4 s6 ?. l" ^& M按照时间轴,病友们会简单的把治疗手段大致分为三代:
第一代化疗,
第二代靶向,而近几年兴起的
免疫治疗,则被看做
第三代治疗手段。免疫治疗通过改造T细胞或者输入免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1通路,让人体免疫系统重新识别肿瘤细胞,进而杀灭肿瘤细胞,作用机理与以往通过化疗或靶向药物杀死肿瘤细胞不同。然而,“鱼与熊掌难以兼得”,对于有EGFR黄金突变、ALK钻石突变的患者,在享受靶向药带来的PFS和OS长时间获益,一线采用免疫治疗的临床结果都不尽如人意,指南上也推荐EGFR和ALK等经典突变的NSCLC患者一线优先考虑靶向治疗。
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熟悉我家治疗过程的老病友都知道,我妈妈是经典的EGFR19外显子缺失突变,从2011年10月10日确诊后,我一直是
靶向化疗贯序理论的信奉者和执行者,并在近十年的治疗过程中获得了不错的治疗效果。在抗癌跨入第十个年头,为何要去尝试
免疫治疗呢?
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( L) o2 d0 N. @( e* }1 X缘起
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3 p, a& ~2 w7 w这要从2020年12月24日说起,这一天,我和
耿大夫、
燕子约好了去通州找
北京胸科医院张红梅主任一起过平安夜。
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1 T2 F; \; \5 _8 V(左起:燕子、鹰版、张主任、耿大夫)
* c$ Z; Z, e3 @0 i. j. `8 |0 t期间,我向张主任请教我妈妈下一步的治疗思路,张主任再次向我建议,趁着患者身体状况好,免疫系统健全时,要试试免疫治疗,而且采用
化疗联合免疫治疗,超进展的风险并不大。从目前部分前期临床试验数据上看,EGFR突变患者靶向药耐药后采用化疗联合免疫治疗,PFS时间能达到7个月左右。
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张主任还给我做了个科普:EGFR突变的患者,在靶向药有效期间,肿瘤组织中EGFR突变的细胞占主导地位,就像质地坚硬的树干,免疫细胞很难浸润到肿瘤组织中,因而是所谓的
“免疫细胞荒漠化”,没有足够的免疫细胞,如何杀灭肿瘤细胞?
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+ W. N3 }4 Q0 S( f所以前期使用免疫检查点抑制剂PD-1疗效有限,而PD-1联合靶向药物,前期临床数据也显示,不良反应会增加;当各种靶向药都耐药后,肿瘤细胞会出现继发耐药突变以及旁路激活等多种情况,肿瘤组织不再像之前坚硬的树干那样,而像腐朽的树木变得质地松散,这时,肿瘤的免疫微环境也发生了变化,免疫杀伤细胞可能更容易迁入肿瘤组织中,这样就变成了
“免疫细胞浸润型”,从而为后续的免疫治疗创造出了机会。
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4 s3 _0 q! ^, f; e w9 a这次的平安夜聚会,让我收获满满,我心中藏着一个念头,一定要在妈妈免疫系统健全时,找个合适的机会去尝试免疫治疗。
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时机: v( _. w" N \' { W5 {1 E9 x
) k1 I& z' b9 e$ q实际上,从2020年11月开始,妈妈采用的
奥希替尼单药治疗方案,就已经显出疲态,一个月的时间CEA从89.56上涨到了150.7,涨幅达到了68%,后续两个月在奥希替尼的基础上
增加了仑伐替尼8mg/天,也仅仅是保持住CEA不再升高。我曾想经过多年的EGFR靶点治疗,是否会有
C-met扩增呢?
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7 X: b& Z, j7 A于是在用外周血进行ctDNA检测的同时,考虑到外周血做检材进行ctDNA检测时可能存在的假阴性率,就在原有奥希替尼的基础上,每天早晚随餐服用一粒
250mg/粒卡马替尼(INC280)。一个月后的2021年2月28日检测CEA结果为235.7,增幅58%,并且创了近十年的新高,后续的CT影像复查结果也证明病灶略进展,说明妈妈没有C-met扩增。
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ctDNA基因检测结果显示只有原来的19外显子缺失突变,连T790M突变也没有了。在这个时候,以往的
一代靶向药易瑞沙、二代靶向药阿法替尼联合尼达尼布、三代的奥希替尼已经基本耐药,培美曲塞、吉西他滨的化疗方案也基本耐药,能够控制病情的只剩下白蛋白紫杉醇,再有就是奥希替尼联合仑伐替尼了。而考虑到妈妈的耐受性,白蛋白紫杉醇也不能总用,仑伐替尼这种抗血管生成类靶向药的副作用不小,也不能长时间使用,怎么办?
这可能就是采用化疗联合免疫治疗的最佳时机了!
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" a8 u _4 @2 u% s9 W$ c% Z+ ~选择
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; i; v; h3 X' [6 ]1 b临床上能否采用
化疗联合免疫治疗,医生首先要对患者的身体状况进行评估,有没有肺不张、有没有严重的免疫系统疾病、肺功能如何、有没有心脑血管方面的疾病,身体的各器官功能是否正常等等。
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2 d, U2 s" }% J( W5 B5 A2021年3月1日耿大夫仔细比较了我妈妈三个月前后两次CT影像的片子,做出的影像结论是:左肺胸膜结节状增厚,较前明显。右肺下叶原发病变较前略缩小。右侧胸膜转移大致同前,右肺上叶不张较前明显。稍进展。
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5 K1 z; Y6 m( S' K# `张主任看过两次CT的影像对比情况后,认为我妈妈的身体状况可以考虑化疗联合免疫治疗方案。
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8 Y0 Q- b1 Y( s) O+ _3 Y既然确定要采用化疗联合免疫治疗,
如何选择化疗药和免疫药物?第一是化疗药物的选择,我妈妈以前用过培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇,前面两个化疗药已经耐药或接近耐药,白蛋白紫杉醇(下简称白紫)在去年5月时效果很好,而且白紫特殊的结构,使得它不像其他化疗药那样需要进行激素预处理(即不用使用地塞米松),而长期使用大量激素对免疫疗效负相关,所以化疗药物当仁不让的是白紫。
(《四种紫杉醇,明明白白看得清》)
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; |; k6 F8 f$ T% R" `之前听张主任的群内直播讲座,提到贝伐珠单抗(下简称贝伐)的靶点比较单纯,它的作用是抑制肿瘤新生血管生成,恢复正常血管通路,有利于化疗药物的协同作用。从我妈妈前几年的治疗过程中看,贝伐无论是和培美曲塞联合使用,还是和白紫联合使用,对肿瘤的控制力都很好。
(《初次使用贝伐珠单抗纪实》)另外贝伐可以改善肿瘤免疫微环境,在和免疫治疗联合使用时,能发挥锦上添花的效果,在很多免疫治疗的临床试验中,贝伐都作为重要的组成,所以本次也必须要
联合上贝伐。
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- ^3 \ ^' J: R* l! b免疫治疗的选择则乱花渐欲迷人眼,PD-1,PD-L1,进口的,国产的。由于妈妈是多年靶向、化疗之后采用免疫治疗,我更多的是考虑免疫治疗可能引起的副作用,考虑到K药(Keytruda)和O药(Opdivo)研发的早,临床试验多,上市时间长,各种副作用展现得更充分,所以决定在K药和O药之间选择。临床数据上看,K药的有效率会更高一些,O药略低一些但也不差,就像硬币的正反面一样,有效率高的另一面则是副作用相对较大一些。在群里我经常形象的把
K药比作53度的飞天茅台,O药则是42度的茅台,既然我关注的重点是免疫可能引起的副作用,那就选择
副作用小一些的O药与白紫进行联合治疗。
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v- n1 l I' r1 ]策略
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! d: h/ S" F# y2 }# w2 F考虑到多年靶向、化疗治疗之后妈妈的身体状况比较虚弱,在确定下白紫+贝伐+O药的治疗方案后,用药的剂量以及顺序也非常重要,既要有好的效果,同时又要避免副作用把妈妈击垮。因此最终决定采用
减量白紫+减量贝伐+减量O药的三周方案,即第1天输入白紫和贝伐,第2天输入O药,第8天输入白紫,21天为一个化疗周期。根据CEA变动幅度和副作用情况来决定做几个周期的化疗,一般情况下,不超过三个周期的化疗。
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7 a: y5 e, B% ?表1 具体的用药策略
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$ T% L- S: X* q3 R& K经过三个周期的白紫+贝伐+O药的治疗,CEA从2月28日的235.7下降到5月23日的71.31,总的降幅高达70%,而且第三次联合200mg的O药方案CEA的降幅最大,说明
O药起效了。
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护航1 Z2 {! V" z& F/ L, l
6 X( N7 ^# l8 G& z* B9 C在本次采用化疗联合免疫治疗期间,因为担心免疫治疗可能引起的种种副作用,一直悬着一颗心。说巧不巧的,还真的发生两次让人迷惑的
发烧,而且都是在用了O药之后。
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第一次是3月29日输入100mg的O药后,4月14日妈妈去医院更换PICC膜回家时着了凉,傍晚就有些发烧,同时又因为吃的不合适引起了腹泻,按照以往服用靶向药引起腹泻的治疗经验,吃了蒙脱石散和易蒙停,发现腹泻并没有止住,依然每天傍晚发烧。我非常担心是免疫治疗引起的
免疫性肠胃炎。
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咨询张主任后,张主任认为免疫性肠胃炎一般不会引起发烧,建议还是先住院检查血常规和便常规,之后再确定治疗方案。虽然血检结果中白细胞和嗜酸性粒细胞也不高,但便常规显示有白细胞,还是倾向于
感染引起的肠胃炎。主管医生杜保山医生一方面补电解质,一方面采用
莫西沙星消炎,经过四天补液和消炎处理后一切正常,心脏彩超检查也正常,于4月24日开始进行第三个周期的化疗。
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第二次发烧是在4月25日输入200mg的O药之后,前几天都没事,4月29日傍晚又开始发烧到38.2℃,4月30日和5月1日还是有点发烧,而且还有些
咳嗽,是那种有痰咳不出来的感觉。虽然没有什么明显憋气的症状,我还是有点担心是否为免疫引起的
间质性肺炎,或者有阻塞性肺炎。
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杜保山医生安排抽血检测,虽然第一次检测白细胞不高,但因为同病房的陪护人员前段时间感冒,把屋里很多病人都传染感冒了,我妈妈也有些咳嗽。所以杜保山医生认为还是要先采用莫西沙星消炎同时用沐舒坦化痰,尽量不要轻易采用激素处理。5月3日再次抽血检测,虽然C反应蛋白(CRP)不高,但血常规显示白细胞超标,降钙素原(PCT)也有点高,说明还是有炎症。
消炎化痰处理几天后不发烧也不咳嗽了,5月9日拍CT也排除了阻塞性肺炎的可能,病灶与3月1日CT影像相比也大致同前,于5月10日顺利输入100mg的白紫,完成了第三个化疗周期。
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$ |3 U+ e9 m* w从这两次发烧处理的过程可以看出,
临床医生的经验和必要的各种检测,在判断症状是否为免疫治疗副作用的过程中是多么的重要。我终于理解了Vv跟我说的那句话“看看采用免疫治疗的病友担惊受怕的样子,就知道能吃靶向药的病友是多么的幸福”。妈妈这次尝试免疫治疗能首战告捷,离不开这些“护航”的医生和朋友。
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感谢
Vv版主,提醒我给妈妈安排各种必要的检测,并帮我记录每一次的检测结果,告诉我副作用的处理方案!
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C1 o- b7 K/ v4 ~. h' c4 D7 A感谢主管医生
杜保山医生、王文婷医生,在安排住院、检查等方面提供的大力帮助,以及有效的对症处理方案!
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4 M+ A; D1 o# S" B感谢
张红梅主任给予的治疗建议以及当我遇到让人迷惑的副作用时,张主任处乱不惊的临床分析!
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" s3 J1 s3 ~ H+ i6 ~- G2 K; ?
展望
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后续我决定借鉴
NCT02501096的临床设计思路,采用
抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合O药的治疗方案,每天服用仑伐替尼8mg,每三周输一次200mg的O药,期待该方案能充分发挥免疫治疗的“拖尾效应”,获得稳定的治疗效果。
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