高雯医生白兔卵巢ca 高年级群关于粘液性肿瘤案例解读和腹腔热灌注授课

病例：
樊@@，24岁、卵巢粘液腺ca1C
术前MR平扫：
腹盆腔见巨大囊状长T1长T2信号肿块影，DWI呈底信号，肿块174mm*107mm*209mm，囊壁增厚并见多发结节样长T1等T2信号，于DWI呈明显高信号，子宫受压，肌层信号未见异常，子宫内膜厚，宫颈管内见小类圆形长T2信号，右侧卵巢结构不清，左侧卵巢未见肿块异常信号、膀胱充盈欠佳，盆腔及双侧腹股沟确切肿大淋巴结影，盆腔积液.

天津总医院妇科（腔镜手术）
2018 年5月手术，右卵巢切除术（右附件切除术，大网膜切除术，阑尾，盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结）

病理诊断：
送检一侧附件，阑尾及网膜标本，输卵管6.5直径0.8出门，卵巢区一灰白灰红肿物，大小10*3*3出门，切面呈囊性，壁厚0.2-0.5cm，另见囊皮样碎组织一堆，共9*5cm，壁厚0.3cm
1.右卵巢粘液腺ca
2.右慢性输卵管炎，慢性阑尾炎，网膜，未见ca侵及.
3.右盆腔及腹主动脉旁淋巴未见转移ca

免疫组化：

P53(-),PAX-8(-),Ki-67(70%),ER(-),Vim(-),PR(-),Muc-2(-),CK7(部分+) WT1(-),Muc-1(部分+),P16(-),EMA(+)

术前：CA199:68.04，术后33.16，CA125:25.8，术后35.87
术后：化疗多西他赛140mg+卡铂60mg，因谷丙谷草升高8倍停化疗，45天后脂质体紫杉醇240mg+顺铂20mg*5天，第三四次化疗顺铂改为40/30/30mg

第二次手术：2019-1-15

术前pet-ct 见下图
手术内容：开腹探查+粘连松解+左附件切除+盆腔巨大肿物切除+盆壁结节切除+后陷凹结节切除+腹腔热灌注管置入术

病理报告：

（左附件及肿物/右侧盆壁结节/后陷凹结节）
左附件及肿物：左输卵管长5cm，直径0.5cm，伞端可见，卵巢区可见一巨大肿物，临床解剖，大小16*11*8cm，表面尚光滑，切面黑褐实性质糟。
右侧盆壁结节：灰褐不整齐组织一块，最大径1.2cm
后陷凹结节：灰褐不整齐组织一块，最大1.2cm
卵巢粘液性癌，大16*11*8cm未见脉管癌栓及神经侵犯；右侧盆壁结节及后陷凹结节，被覆间皮的纤维组织，伴间皮增生及慢性炎细胞侵润，未见肿瘤


免疫组化同上：
术前指标：Ca199:7706,Ca125:241.7,Cea:4.82
术后热灌注：洛铂70mg一次，生理盐水两次

【1】：奥沙利铂240mg+卡培他滨三片（2月-14）
【2】：奥沙利铂240mg+卡培他滨2片（3月-1）
【3】：奥沙利铂240mg+卡培他滨2片（4月-1）
【4】：奥沙利铂240mg未服卡培他滨（5月28）
【5】：奥沙利铂240mg未服卡培他滨（7月9）

基因检测：
体细胞，胚系变异（-）TMB1.6个突变/M吧，微卫星稳定，ERBB2基因拷贝数扩增，T53基因 p.Glu294
CKpan(+),CK7(+),CK20(40%),Villin(+),Her-2(+++)
复查指标：












咨询问题：您问医生后续维持可以用卡培他滨吗？计量服用方法？有靶向药物吗？您有什么好的建议？谢谢啦！

高雯医生白兔卵巢ca 高年级群关于粘液性肿瘤案例解读和腹腔热灌注授课

          大家晚上好，我是浙江省肿瘤的高雯。很高兴能加入到我们白兔卵巢ca 高年级群大群，和广大病友一起交流学习，也非常开心沈老师给我这个讲课的机会。我今天在这里结合这个病例，跟大家一起分享一下卵巢粘液性癌及腹腔热灌注化疗的相关知识。
          首先我们讲下卵巢粘液性癌的特点，卵巢粘液性癌现在在我们医院也是比较少见的，因为它的发病率是比较低的，大概在卵巢里边占到3%左右。而且患者的年龄也都是比较偏年轻。发病的时候，肿瘤标志物是199 和CEA 相对高。与高浆的标志物不同，高浆是CA125比较高。卵巢粘液性癌对化疗的敏感性比较差，虽然1 期的五年生存率能达到92%。这个是高于高浆的84%，但是二期以上的患者预后比较差，中位的生存时间大概在12 到33 个月，高浆是35 到60 个月。
          卵巢粘液性癌在诊断上，我们要与转移性癌相鉴别。什么情况下我们来考虑是转移性癌呢？诊断的要点是：当肿瘤局限于一侧，同时肿瘤比较小，一般来说是小于十厘米，或者肿瘤是双侧的时候，都是要高度怀疑是不是转移性癌。
          按照肿瘤的生长方式分为膨胀性和浸润性两类，膨胀性的比较多见，肿瘤的侵袭性也是比较低。百分之九十五病灶局限在卵巢，相对的淋巴结转移，风险也是比较低的。1 期的患者预后较好。与之相对应的就是浸润型，浸润性的生物学行为表现为浸润转移，所以预后也是比较差的，因此当一个患者是浸润性的时候，在治疗上要更相对的更激进一些。
          下面我们说一说卵巢粘液性癌的治疗，首先，因为大家都知道卵巢粘液性癌对化疗敏感性比较差，所以手术有一个至关重要的作用，所以在手术的时候要完整地切除，避免破裂。病灶局限在单侧卵巢的患者，是可以保留生育功能，这个因为保留生育功能是安全的。对于晚期的患者，全面的腹腔探查以及手术能做到R0 是改善预后的唯一手段。在以前的NCCN指南版本中，都强调了一个探查阑尾。如果是粘液性，要把阑尾切掉，在这次新更新的版本中，NCCN 指南指出，对于初次手术的时候，发现阑尾外观有异常的时候才切除。
          下面我们说一下化疗，1C 期的患者是要观察或者是化疗，浸润性的患者治疗上要更激进一些，化疗的方案根据国际大型临床研究指出来：就是胃肠性的化疗方案可能是优于妇科肿瘤常见的方案。常用的药物包括5FU、卡培他滨、伊利替康、奥沙利铂之类的，我们常用的化疗方案就是卡培他滨加上奥沙利铂或者是FOL –FOX 方案，这些化疗方案同时联合上贝伐单抗获益是更明显的。同时腹腔热灌注化疗也是比较推荐的，这个我们在后面会详细的再说。
          对于目前比较火热的基因检测和靶向免疫治疗，首先粘液性是不推荐进行brca1/2 突变的检测，但是可以检测常见的信号转导通路。可以发现一些能不能进行靶向治疗，HER2 扩增的话，可以选择赫塞汀。Egfr 突变通路上突变的话，可以选择替尼类的药物。mTOR 通路。有异常也可以雷帕霉素之类的。最近免疫的研究也是比较火热的。通过一些检测。MSI-high看看是否有PD1/PDL-1 的检测，看看是否阳性。如果这些是阳性，有条件的话可以尝试免疫治疗，因为现在国产的免疫治疗的药物也是比较多。
          下面我们来说一下腹腔热灌注化疗，最近在我们科肿瘤热灌注化疗做的也都是比较多，也都逐渐的规范起来，所以对腹腔热灌注我们之前也有过一些总结。腹腔热灌注是一种治疗腹腔内肿瘤的手段，1980 年报道后，有证据用于消化道肿瘤发生腹膜转移的患者。目前，已经是有一级的证据用于消化道肿瘤、腹膜假粘液性瘤、腹膜间皮瘤的恶性肿瘤的腹膜种植。特别是对于腹膜假粘液瘤和恶性腹水的控制，具有独特的优势。
          其实呢，腹腔化疗在卵巢癌的应用一直是得到妇科专家的认可的。他可改善卵巢癌患者的预后，是具有一级证据的。腹腔热灌注化疗在本质上就是就是腹腔化疗，只不过它是一个 精准过控温、循环灌注的腹腔化疗。
            随着2017 年后国内外多项的针对腹腔热灌注化疗的大型临床研究公布了结果，尤其是发在新西兰新英格兰上的那篇文章，报道了在腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的多中心随机对照临床试验。这些临床研究的结果都是非常鼓舞人心的，随之而来，腹腔热灌注化疗的临床使用也逐步增多，并且逐步的得到了规范。我们病区目前一般是术后第一天回病房就做，根据病人的具体情况，一般做一到七次，灌注化疗常用的药物是顺铂。
          我先说一说腹腔热灌注化疗的适应症。首先就是卵巢的初次治疗术后，尤其是有术后有残留的，或者是中间细胞减灭术结束后的，这个是一级证据，还有就是晚期卵巢癌合并大量胸腹水的。第二个就是腹膜假粘液瘤，这是一级证据，也是一个首选的方式。还有就是第三个就是卵巢粘液性肿瘤，术前或者术中破裂，腹腔有粘液污染者，其中粘液性癌推荐腹腔热灌注化疗，交界性和良性的肿瘤推荐单纯的腹腔热灌注治疗。
          这里我说明一下，我们粘液性用的是10%的糖水来洗腹腔的。而其他的一般的病理类型用的是生理盐水。包括手术的时候，手术快要结束的时候，冲洗腹腔的时候，我们就会用大量的热的10%的糖水来冲洗，虽然可能达不到43 度的温度，但想想总会有一些作用，也没有什么成本，一般都会这样先做一次。
          腹腔热灌注化疗的第四个适应症就是针对复发卵巢癌再进行第二次手术或者第三次手术的时候。但是针对铂敏感复发的患者，有或无残留的都可以用，而铂耐药的患者可能就是用来控制一下恶性胸腹水。
          腹腔热灌注化疗的一些不良反应，一般认为腹腔热灌注化疗不增加并发症的发生率，这也是具有一级证据的。而常见的不良反应就是腹痛、热损伤，因为它是有一个43 度的温度，腹腔的感染，饱和度下降可能是腹腔灌注了之后增加的腹腔的压力。还有一个就是拔管困难或者断裂，这个来说发生的几率还是比较小的。所以一般来说，腹腔热灌注化疗都是能耐受的，临床上认为是比较安全的。

                     下面我们看一下这个23 岁小姑娘这个病例。
             这个患者是一个23 岁的小姑娘，诊断为了卵巢粘液性癌的1c 期。他的术前CA199 是有点高了，68 点多。2018 年的五月份进行一个腹腔镜的手术，手术进行了右附件切除、加大网膜切除、阑尾切除、盆腔淋巴结切除、腹主动脉旁淋巴结切除，也就是说，他做了一个保留生育功能的这样一个卵巢癌根治术。这里他选择了腹腔镜手术，那么我讲一下我们医院在腹腔镜这一块儿的情况。
               我们医院面对这种较大的肿块，在选择腹腔镜上，首先是很会很慎重。首先要结合肿瘤指标和CT 或者是核磁，再评估一下肿瘤的良恶性，还会同时在和影像学医生沟通一下，看看肿瘤就是影像学有没有提示有乳头之类的。在综合评估一下，到底是有没有恶性的可能,只有良性的才考虑腹腔镜。如果真的是良性的，我们也会考虑单孔，因为年轻患者还是很注重切口的美观。
              作为一个肿瘤科的医生最重要的、深入脑海的就是无瘤原则。将肿瘤完整剥离出后，我们会选用取物袋把肿瘤取出，或者较大肿瘤较大的时候，肿瘤破裂风险较高的情况下，我们也会在肿瘤下边，垫一个常见的保护套儿，把这个肿瘤装在套子里，然后在套子里把肿瘤剥出来，即便是肿瘤破裂，也不会播散到腹腔里面去，然后从而拿出腹腔外边。
             这个小姑娘做的这个手术方式保留生育的，卵巢癌根治还是比较全面的，至于肿瘤有没有破裂。这个病例上没有说，但是根据他术后诊断为1C 期。我估计他应该是破裂了，或者是腹水细胞学是阳性。我觉得可还是要考虑一下能不能做腹腔热灌注。但是腹腔热灌注能不能在保留生育功能的患者当中做，目前的研究还是比较少的。
             针对患者术后的化疗，他第一次手术后做化疗是选用多西他塞和卡铂60，我觉得这里应该是写错了，可能是卡铂600mg。然后因为肝功能的异常，45 天后才进行了接下去的化疗，选择了三次的脂质体紫杉醇和顺铂。这里我讲一下我们医院的化疗经验，一线化疗的话，还是选择TC 方案。或者选择胃肠道肿瘤的奥沙利铂+卡培他滨，或者是FOL –FOX 方案。因为，来我们医院的一般经济条件也都是比较一般的。一线化疗选择白蛋白紫杉醇和脂质体紫杉醇的还是很少。
            另外，就是因为粘液性肿瘤本身的化疗获益就比较少。可能从化疗中获益比较少，所以
这个化疗方案可能也没什么不对的地方。在术后小于六个月肿瘤就复发了，他就属于一个铂耐药的复发。在2018 年12 月5 日的时候拍的CT 就提示了一个左附件右侧盆壁的肿瘤。这里我要提一下，因为粘液性肿瘤的肿瘤代谢不高，有时候PETCT 的假阴性可能会有。所以说，术中还是不能完全依赖PETCT，而是要做一个全面的探查。 患者的术前CA199 七千多。125 同时也是升高的，CEA 也是相对偏高一点的，所以说术前如果是复发的话，199 还是比较有指导意义的。那么他在2019 年1 月15 日做了第二次的
手术，这个手术就是开腹探查一个比较全面的减瘤术。但是看手术方式是子宫没有拿掉,我个人的还是跟家属充分沟通之后还是要把子宫切掉了好。然后患者术中术后热灌注，对于我们科很少用到洛铂，这个么我们可能更倾向于用顺铂。水洗的话，因为粘液性的，也可能会推荐10%的高糖。
                从病史上看。患者只进行了三次的热灌注。如果有条件的话，是不是可以适当的延长一下热灌注的次数，最多可以做到七次。此外这个患者第二次化疗，有条件的话是不是也可以考虑腹腔热灌注化疗，或者是能否做单纯的腹腔化疗。对于辅助的化疗，她选择了奥沙利铂+卡培他滨做了五次，末次是7 月9 日。如果卡培他滨我们一般是要吃14 天，除非有特别严重的副反应，一般是不停药的。如果患者能够耐受的话，这个化疗方案能不能延长到六次？我们临床上经常都是做到六次的。
               患者的基因检测报告，我们看到了HER2 的扩增体细胞突变提示可能提示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗、拉帕替尼之类的，可能会有用，可以考虑的使用。这一方面可能还要咨询一下，咨询一下乳腺外科，因为我们这方面的经验也是比较少的。到目前为止，化疗后九个月肿瘤无进展，所以这次的质量还是很成功的。希望他的肿瘤指标可以一直这样好下去。谢谢大家。