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3 Q0 c Y, t. G( ^; \' o! T, b
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本文作者：Vv* D1 H/ x3 Q2 J( f
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关键词：! \% C0 h( [6 K; o) Z i& E7 Z' X
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎 J2 N. w( l2 v- c
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，4 W" ^3 G: i6 j k6 k1 N
: k% u' P* j+ A n
免疫! ?' _2 S( z3 r# T8 C7 c o. G" _
# ` \, t% j& c$ g" [$ [疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎9 N3 ~/ t" X5 ?+ l+ X
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3 c- m6 r; h' _# g, Z, \' P症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量% n4 z; i! g( t, b8 S4 ~1 X
S1 N% g& C% ]% d
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% |7 D1 X& x0 i# g! d$ R% Z& ?的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环2 [8 M# N" f7 \3 w
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. k p8 M+ c" ]0 {, U- X# C; d) N境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/21 `1 ]; A. _, w/ P$ [! _
& \& P% S0 r N) l8 L ?7 V1 w+ C9 Q7 J
; ~( O) j3 [6 c
结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除1 _6 c- G# }+ ]6 _
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2 \# k4 H* K! ~8 w0 _" ^1 [活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。; k4 l% |, T1 t; N/ F. I
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体& z, O* |( `: U3 j7 {7 s5 J
& L& |) F4 M5 N& f; L' q1 e# c* n3 \/ T
7 i" u3 W$ c+ E# g/ r' x攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不) G$ T9 L8 v9 p
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$ U# L/ B. e3 _" L: }: A7 G8 Y/ q良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激% X0 X& j9 [( S2 V8 B$ p; J* G
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/ B, K* i0 g! D2 N; k. D5 k0 q
& |% S- Y# Z; v* F# O时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。8 I8 c7 J& X. A# o# h
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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3 n) K* D$ s! D0 r- ]; u' u1 h* t. r4 o! Q6 ^
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。0 T* n4 w. w0 f& z* L
, F4 Y9 K7 d0 [ a8 P6 _$ X' {5 n
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病例一3 s3 H/ O6 s/ N" \# n- r$ n7 M( d
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+& k8 ]% C2 j# b9 w$ n
, g3 Q( F9 a2 }8 {/ C
一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气% [( n* X& T2 ?! H8 a
" [+ Z4 y0 B4 W4 F3 }, C* y
/ L' x& i( J1 `) r0 ^, u
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异3 \+ l( ^' Q0 t. F# i8 }9 z ?
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; b# l9 r3 I& s q) ` Z4 ?常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又7 \. z) B L) ], [* e* M1 C
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺. A4 L+ I" z# v& o
S, V t1 p8 H# x炎，抢救无效。
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Q" {* J, U/ Z- s! U* G# f0 Z# P- x3 M
, k8 K3 }) `$ t2 d! V) N病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。7 m- }7 e& e5 U
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, |8 p5 K1 K: @$ o' V
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血% @0 Y$ G# @$ |% Y `6 |8 ?$ c1 ]
+ l A$ A+ z' r液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺: T1 v7 L5 Y" D1 w4 E9 ^& H
/ {1 H2 v j: M( G叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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& u# m" y5 E3 S. s O渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退. M: @: V1 c$ s1 {0 I7 }( {/ O2 i
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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" O' i+ Y+ y" c. k$ _部重度感染患者不幸离世。. V/ \- c7 C5 B: I; h5 ~) p4 d( b
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病例三
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+ V( ^( B1 l* b9 w2 r: o; f
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+7 P; c8 E/ W% M; o
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；% Y* Y! _8 T' C5 d) q6 u A9 s
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持$ d6 Z% [1 a9 P
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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5 a6 ~( H& B q$ z时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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学评估，肿瘤明显缩小。8 f7 f+ o& @0 n* G& F2 X: e+ q5 n
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病例四
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-9 F) d/ o z2 r. }+ K; l
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L1>50%+7 X' h5 m4 Y# c- `- ^
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。6 E. c/ I9 ^' T7 D
3 p3 c. H( n5 F
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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0 R: k0 ?5 B9 S" p: I状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。
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: y4 Q( B6 Z. c. y( Y" X7 N5 I5 ]2 h+ g* Q/ _
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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12( G7 _4 p( B# {( j
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( g. g; J" |7 {% t- `) t4 o' O/ G- f* G4 q8 l4 m) l
一线方案：白紫+卡铂+K药
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。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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$ x: L) p4 ^% J2 z2 h1 M在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白1 U2 z! J( ?9 W9 A3 o! q
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。% {% U! G& c: {; b5 Q! Q* {8 }
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- E+ ~7 L# a* b+ A( X给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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3 |; a! ^$ Q$ U7 l" [/ G* z! { X0 z) m7 O( C0 M* ?
- v* W8 R/ R) m) @) ^! \缩，近乎CR。; w! d0 t9 M8 ^2 b9 @, g# I+ G
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，! o6 m9 q1 s4 t( \) J- J
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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始1 ]8 Y* A. ^9 a# \7 Z
1 H0 e7 v, B# l
到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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" |' Z3 o0 c- D2 l, O% z$ U痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃4 i6 E% |, E" }; O; `% S
) H7 U4 W ~* F6 L$ G4 U9 c" d
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。5 g. Y/ q% @% w2 q% _
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，' K5 s% y/ |% x% V* G5 ~* L
r1 c' W# g0 @# s
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。) \5 z5 U5 M7 {1 \# Y/ T$ L( P$ q
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" \: z& l, _6 F5 j* J* a8 v; u; D临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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4 J t7 \4 i* l; ^8 J$ {* m+ F% H4 { H7 x: M
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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2 k$ t% Z& p: Y$ d$ ^
- M- C5 V" d) P- q, \7 I也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效! g$ B. T- c g
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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. A# Y) Y1 u& t4 v% l$ V% |3 N疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向$ e- J h* Y4 x2 _: Q6 h' R
& l# x, B( d1 k6 ~
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到6 d- @2 x4 L5 n, ?+ O( V2 L% \
) ?, G) }0 u9 a) y6 I, x5 W
1 _* ]: |# N1 ^
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
8 z. D; S, M% |5 S+ Z$ h" f2 T3 H0 V8 D R: i3 j
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reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
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证据和治疗依据。
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