美国著名白血病CML专家对靶向药的一些回答

7. 关于耐药的原因有什么最新信息吗？如果有人的PCR连续2-3年均检测不到，你们会不会考虑给他减药，比如说减成200mg?

   Dr. Shah: 我们关于耐药所知道的大部分内容，我试图放进我的讲座内容里了，主要是从病人无法获得起初期望的反应，以及我们的药物在何种程度上有效的角度来谈的。在你的情况下，你确实获得了深度的缓解，那么我所关心的是，我们知道失去反应的病人经常如此，因为基因突变会引起耐药。有大量不同的基因突变显示出能够导致患者对药物耐药，患者中的基因突变耐药性是相对的。所以有一些基因突变对患者能服用的最高剂量的药物也高度耐药，但是还有一些基因突变只是温和耐药。对于减药，如果你没有什么副作用，我关心的是，你可能为那些导致耐药的基因突变的某一种开了一扇门。

   如果你有副作用的话，尽管你取得了这种程度的反应，如果你的副作用无法用有效的支持手段、药物来解决，那么我会建议你试试服用二代药物。我认为最后你总可以回到使用伊马替尼上来。我认为二代药不会对你造成任何无法逆转的副作用或毒性。所以我会这么做。

   Dr. Druker:我的大概意见是，你要么治，要么不治，如果你想治的话就得服用有效的药物剂量，如果你遇到问题，想要减药的话，我会使用药物水平检测，我知道，如果血药浓度低于500ng/ml,在我看来这种药物水平是不能接受的，这就会像Dr Shah所说的那样，给耐药开了一扇门。

   一般说来，服用300或400mg的患者会达到上述那种药物水平，所以我们没有必要检测，因为我们知道他们会达到那个水平，但是如果他们遇到药物毒性，或者如果我们考虑减药的话，我绝对不会不检测药物浓度就减到300mg以下，因为那样无法保证药物浓度处在安全水平。要不然的话我就干脆让患者停药，而不是让他们服用低剂量而产生耐药。

9.Druker医生，我想问你一下你觉得伊马替尼在血液中的目标浓度，即可接受的浓度应为多少？我18岁的儿子服用伊马替尼已有5年半时间，4年来PCR均为阴性。他一开始在皮茨堡儿童医院服用的剂量就是800mg/天，一直没有改过。我前几天拿到了他的血药浓度结果，他的伊马替尼浓度为23，365ng/ml，代谢物为339ng/ml。他还很年轻，服用这么高的剂量，副作用较轻，可以控制，考虑到他的年龄和血药浓度，我们可否考虑减药？

   Dr. Druker: 你的情况恰恰是符合我减药的标准。很好的反应、开始剂量很高，药物水平高于1000ng/ml，我认为这种情况符合我的标准。事实是，这个患者取得了很好的反应，复发风险低，随着时间的推移风险更低，我会考虑减药。我首先会考虑减为600mg，6个月时监测PCR，如果PCR仍然检测不到，然后我可能会减到500mg，持续6个月，然后减到400mg，然后一直保持这个剂量，直到我们发现比伊马替尼更好的药物来治愈cml，或者直到我们有长期的随访数据证明能够安全的停药。这就说明，在减药的时候不但要看之前的好的反应，也要基于药物水平。

24.我现在服用200mg的伊马替尼。我刚开始服用伊马替尼的时候是400mg，但是白细胞降到了1.0，一直如此。每次我停药5-7周，全血细胞数量仍在下降，血小板低，贫血。我对200mg反应挺好，我还没拿到融合基因结果，我从9月以来一直服用200mg，但是听了你们之前的讲座，我对服用200mg心存不安。

Dr. Druker:每个病人都需区别对待。如果你的血相低，我实际上会用药更猛，试图和其他药物联合使用。我会检查一下血药浓度，看一下它是否比标准剂量的预期水平要高出很多，服用200mg是否合适。如果没有检查结果告诉我用这个剂量是合适的，我一般不会用这么低的剂量，因为我想做的是让你的疗效达到最佳，而剂量过低可能会降低疗效。

  我也想说，200mg对你来说可能是安全的，在某些病人身上确实如此。病人和病人之间，血药浓度各有不同。有些人服用400mg的效果就好像是服用800mg的效果，有些人服用400mg的效果好像就用了200mg的效果。每个人对于药物的反应不同。我认为你需要一个专家来指导你以取得最佳疗效。

   Dr.Shah：假设你血象正常，我会希望你能使用高点的剂量，因为正常的造血细胞会经历一段时间进行恢复，提高数量。我想提醒你，我见过这样的事情，我见过医生告诉病人他们只能耐受200mg剂量，因为他们和你的经历类似，然后2年后，我接到电话说，他们的白细胞达到了5万，而他们又不能超过200mg，因为他们知道自己的血象又会降下来。我同意Druker医生所说的一切。

2、主持人：下一个座谈问题是：“你们建议如何控制伊马替尼的副作用（比如说肌肉痉挛、胃肠道反应、腹泻、疲劳）？”因为你们说到过生活质量。

Druker医生：我的护士曾经给这些副作用做了个列表。比如，肌肉痉挛，有时候伊马替尼会引起低钙、低磷或低镁。我们会检查这些项目进行弥补。我们想确保病人饮水足够。我们经常让病人补钙，每天补5mg至60mg的柠檬酸钙，如果愿意的话，病人也可以喝奎宁水。如果肌肉痉挛持续的话，我们会检查这些副作用，查伊马替尼血药浓度

关于胃肠道反应，我们建议病人在每天吃得最多的那顿饭吃伊马替尼，如果这不管用的话，我们会建议分开服用药物。经常，会有一些胃部不适，我们会试着用一些药，比如Pepcid®（法莫替丁），没用的话还有Nexium（埃索美拉唑）。如果患者觉得烧心，我们也可以加高枕头。有时候，胃肠道反应还可表现为恶心，偶尔我们也会使用抗恶心的药物，比如康帕嗪® (丙氯拉嗪) 或Zofran® (昂丹司琼)。

      对于腹泻，我们发现是最有效的是易蒙停® (洛哌丁胺)，有时美达施® (psyllium fiber)也管用，有时补嗜酸菌（acidophilus）也行，当然，如果持续腹泻的话，我们会检查是否有其他情况存在。

      关于疲劳，我们会查一下是否贫血，是否可以用升红细胞药物来补充。我们会检查是否因为甲状腺功能、缺乏B12或叶酸而导致贫血。然后我们会检查是否是抑郁，疲劳也是抑郁的一个症状。所以我们会综合分析症状下的原因所在。如果症状持续，我们会检查伊马替尼浓度，然后考虑换药，因为如Shah医生所说，跨药不耐受的情况是很少见的。

Shah医生：我有一些不同做法。当然，在二代药出现之前，我会尽我所能帮助病人对付这些副作用，因为没有其他的有效选择。二代药是不是和伊马替尼一样好或者更好，我们现在还不得而知。但是我知道这些药物是如何发挥作用的，这令我对他们与伊马替尼能够媲美感到乐观，所以我考虑让病人换到二代药的门槛很低，特别是一些数据显示，二代药在新诊断病人身上能取得深层次的缓解。这也使我认为二代药和伊马替尼一样有效，甚至更好。从二代药我们也得知，服用伊马替尼一段时间的病人，或因伊马替尼耐药或不耐受，二代药对他们是起作用的，和伊马替尼一样，二代药也似乎是越早服用效力越高。

我还没有数据来证明这些，但是我认为这些药物是目前最有效的，如果我一开始就观察到病人有严重的不耐受，我总是会让病人来做决定要不要换药，因为轻微或中等的恶心甚至是面部的浮肿，是否可以忍受，这不是我说了算。我有个42岁的病人，对伊马替尼反应很好，但是对于面部浮肿很苦恼，她也试过用利尿剂等等，我们不能说你可以降低伊马替尼剂量，我们也不能说让她停药，那么只能考虑换药，原因就是很多人所说的美容不耐受。考虑到我们有多种药物，目前我还是很支持患者换药的。

另一个和Druker医生意见相左的地方是关于血药浓度检测。我几乎从来不测血药浓度，因为，在我看来，如果没有其他药物存在的话，这种检测才大有用途。这种检测的主要好处在于，在服用伊马替尼29天后，如果病人的血药浓度较低，这些病人大约有60%的机会在1年后取得完全细胞遗传学反应，如果血药浓度较高，就有70%的机会。

    我不明白为什么人们把血药浓度和毒性联系得那么紧密，既然有效力更高的二代药存在，我倾向于尽早让病人换药。

是啊，低剂量维持也许会是打开耐药之门的另一把钥匙。

这些说的是不是减量服用靶向药更容易导致耐药？

主题意思是吃靶向可以减量，前提是减量还是有效，血药浓度不能低于下限。
否则就会提前耐药。

减量弊大于利

格列卫耐药的机制综述及TKI新药的适用

    格列卫耐药的机制很多，主要包括（1）血浆ɑ1酸性糖蛋白过高等因素引起的格列卫血药浓度不足：血浆ɑ1酸性糖蛋白通过中和血浆中的格列卫，阻止格列卫进入细胞内的生物靶点，从而降低疗效，所以格列卫的血药浓度需大于1000ng/ml为宜；（2）有机阳离子转运蛋白OTC-1活性过低：有机阳离子转运蛋白OTC-1是影响格列卫细胞内摄入的另一个主要因素，OTC-1高，分子学反应好，对于低活性OTC-1，疗效与伊马替尼剂量正相关；（3）BCR-ABL基因突变或扩增是继发性耐药的主要原因，如今已发现57个氨基酸残基中的90余种突变类型，突变位点分布主要在BCR-ABL激酶的P-环簇、T315近侧簇、酶触反应簇及A-环簇上。P-环簇突变多发生于加速或急变的慢粒，而慢性期出现此突变则往往预示疾病进展，此为点突变达沙替尼具有明显的优势；T315近侧簇是格列卫的直接结合区域，其突变包括T315i和F317L.T315i对格列卫及二代药都高度耐药，不过实验表明半成品高三尖对其有较好的效果；酶触反应簇突变对格列卫的抑制作用不强；A-环簇突变是通过构型改变阻止激酶与格列卫的结合；（4）其他的遗传学改变产生BCR-ABL非依耐性肿瘤克隆。

         

        2009年全国第十届血液学年会交流文献 《慢性髓性白血病治疗——伊马替尼时代》对格列卫耐药性及对策做如下表述：

IM抗药问题：任何药物的抗药都是多因素的。IM为口服药，所以胃肠道吸收，肝中第一步代谢，与血浆蛋白的结合，细胞对药的吸收和排出，酶失活，目标分子的表达改变或突变，凋亡，衰老或修复机制缺陷等原因众多。可归纳如下：

1、BCR-ABL不依赖性抗药：见于少数患者

（1）IM是口服药，半衰期（T1/2）18~22小时，可每日一次口服，食物对IM吸收影响甚小，C14示IM口服后在动物心、肺、脾迅速达高峰，随后进入其它脏器。入脑量甚微，血浆中IM浓度高于脑脊液的2个对数级（3.27： 0.044ug/ml）。IM谷水平与性别、年龄、体重和体表面积不相关。被CYP3A4所中和。每天口服IM400mg血浆浓度可超过1umol/L，但89-96%的IM与血浆白蛋白结合和较少的a-1酸性糖蛋白结合。只有游离的IM才能被细胞所摄入。实际IM对P210BCR-ABL的IC50（抑制激酶活性或细胞生长50%所需的药物浓度）为0.1-0.3umol/L。由上可知IM不需依据年龄和体表面积调整剂量。但受多种药物干扰，所以IM治疗期间若患者有其它合并症时应注意药物的配伍。IM对中枢神经系统白血病无预防和治疗作用。

（2）IM生物利用度个体差异大，受IM的药代动力学（PK）及影响药物摄入和排出细胞的基因影响：Larson等测定IRIS试验患者在IM治疗第1天和第29天服药后24小时血中IM及其代谢物CGP74588, 同时每3~6个月测定遗传学和分子效应。证明IM谷水平?647ng/ml以上者的CCyR 率明显高于<647ng/ml者,  IM治疗12个月时的CCyR率为71-73： 69%。因而提出IM-PK测定对治疗有指导意义。有学者认为调节药物排出细胞的基因如多药耐药基因，ABCB1（ATP binding competitor B1）。ABCG2（breast cancer resistance protein）以及影响药物摄入细胞的基因OCT-1等均可影响IM疗效，但目前尚未获得共识。

（3）克隆演变：出现Ph+附加染色体异常是疾病复发或进展的标志，多见于急变期。在BP， Ph+克隆演变率与ABL突变发生率分别是73%：30%,  Jabbour等分析IM失效的不同期CML者，24%有克隆演变。Ph+的附加染色体异常非IM或其它TKIs所能靶向，是发生抗药的重要原因。克隆演变者多存在基因不稳定性，更易发生ABL点突变，克隆演变与无克隆演变者突变发生率分别是58%：28%。另外一些患者在IM治疗后获得一定程度的遗传学效应时出现Ph阴性克隆异常，或为一过性，或为持续性。往往不影响疗效，目前尚未能肯定是发生第二肿瘤的先兆。

2、BCR-ABL依赖性抗药（BCR-ABL基因扩增或高表达与BCR-ABL区点突变）：Apperley等在66例原发和继发抗药中仅发现2例是BCR-ABL扩增 。但高表达易导致基因不稳定和诱导BCR-ABL自我突变， 且高表达的细胞较低表达者产生突变时间为短。解释了进展期抗药发生率高。现公认为BCR-ABL区点突变是获得性（继发性）抗药的主因。如今已发现有50多种突变。可发生在（1）”P-loop” 在氨基酸248和255(aa248~255)间的一个高度保守区，（2）“活化环”(A-loop)在aa381~402,（3）催化区（C 环）aa350~363，和（4）羧基末端。相同位点上可被不同氨基酸所替代。有的突变与病期相关，如M244, L248, F317,H396,S417易在CP， Q252，Y253，E255，T315，E459，T486易在进展期，原因不明。各种突变的抗药强度不一，T315I突变对当今已上市的和多数在研究中TKIs有较强的抗药性。但Jabbour 等在观察了27例具有T315I突变的CML患者后认为除对现有的TKIs不敏感外这些患者的特性与转归与无T315I突变者无差异，只是其生存期与病期相关。在CP者此突变可隐匿存在， 2年存活率为87%。  P-loop区的突变亦与不良预后相关。但可被二代TKIs抑制。检测突变的常用方法为直接测序和DHPLC，前者的敏感性约为20-30%, 后者约5%, 但文献报道中以用直接测序者为多。我所秦亚溱等用直接测序法测定14例晚CP和16例AP/BP者中ABL点突变总检出率为 39 %,。AP/BP中的检出率为43.7%，其中P-loop的突变约占1/3, 有一例虽有突变但疾病无进展。

IM失效后处理？

1、Dasatinib由Bristo-Myers Squibb公司所研发, 原名BSM-354825.商品名SprycelR, 按研发的化学家Jagabandhu Das 命名为Dasatinib。 是一个特异性抑制SRC与ABL的双相激酶小分子化合物。对BCR-ABL激酶的抑制能力是IM的325倍。它可以和ABL的活化和非活化区结合。所以可克服P-loop, BCR-ABL活化环和羧基末端的点突变。但不能抑制T315I突变。不能诱导静止期原始CML干细胞死亡。口服生物利用度14-34%，被CYP3A4代谢。疗效与突变类型的IC50相关。III  期临床试验共观察了670例抗IM和不耐受的CML-CP。比较Dasatinib 100mg q.d., 50mg bid, 140 q.d.和70mg bid 疗效。 中位随8个月。CHR 86~92%， MCyR 54~59%, CCyR 41~45%。达遗传学缓解时间相同， PFS 8~11%， 以100mg q.d. 与70mg bid 比较出现胸水率7%：16%，（P=0。024）， 3/4级血小板减少率22%：37%（P=0。004），需减量率30%:55%, 停药率16%:23%。证明了100mg q.d.既可保持药效又减少副作用。从而推荐用量为100mg q.d.。Start-C是观察Dasatinib 70mg bid 治疗IM抗药和不耐受者共 387例。中位随访15.2月， CHR 率91%，CCyR率49%，PFS90%， OS 96%。 获MCyR的230例中进展率为3%。胸水发生率29%, 其中3级的6%, 无4 级。约半数以下患者有3/4级血小板或中性粒细胞减少，但可控制。非血液毒性多可耐受。Start-D试验是比较Dasatinib（100mg/d）与 抗IM的CML-CP（800mg/d）的疗效 共150例。中位随访15个月， CHR率93%:82%, CCyR率48%：16%， MMoR率16%：4%，胸水发生率17%：0，均有统计学差异。血细胞减少在Dasatinib组更为多见。说明Dasatinib明显优于IM-800mg/d,  高剂量IM有更多毒性。但转到Dasatinib组的疗效则较入组前用IM-600mg者并不明显。可能原用低量IM者抗药不强，所以对高量IM疗效好。该药已在欧美各国上市，推荐剂量是100mg q.d.。Dasatinib 治疗抗IM的CML-AP，CML-MBP和LBP或Ph+ALL的疗效并不理想，仅半数以下患者可获血液缓解，30%-40%获MCyR, 几乎全部LBP和Ph+ALL者在半年内复发。

Sawyers等分析Start-C试验中201例患者的1780份标本中发现31种ABL点突变。T315I占15-20%。突变发生率在抗药与不抗药者中为53%: 13%。不同突变抗药程度不同。IC50<3nm的对Dasatinib 敏感。<3nM：>3nM的CHR 率分别为95%: 62%（ P=0.007）。CCyR率分别为 50%：15%（P=0.049）。22例发生新突变（7.6%/病人/年）。

2．Nilotinib：商品名Tasigna。 由诺华公司在IM基础上研发成功，保留了IM部分化学成分，可与BCR-ABL更紧密结合，克服IM抗药特点。与ABL的非活化区结合。较IM强30倍， 可抑制除T315I外的多种突变，抑制效应与突变的IC50相关但其IC50和IM不同，说明两药的细胞摄入途径不同。它不是ABCB1和OCT1的底物。Nilotinib不能诱导CML-CD34+CD38-细胞凋亡，也不能抑制其磷酸化的CKRL。Dasatinib 和Nilotinib均可致新突变。Nilotinib的I期临床试验结果示绝大多数抗IM的CP者可达CHR, 约1/3以上AP/BP可获血液学和遗传学效应。常见副作用是骨髓抑制，血胆红素增高和皮疹。II期临床试验共研究280例对IM抗药和不耐受CML-CP。服药6个月 48%获得MCyR, 31%获CCyR。 治疗12个月时95%存活。3/4级血小板和中性粒细胞减少占29%.。可克服除T315I外的多种突变。IM不耐受者的MCyR率高于抗药者此结果与Dasatinib不同。该药也已在欧美各国上市。推荐剂量是400mg bid。

Dasatinib与Nilotinib均可使抗IM的CML-CP获得CHR，但仅50%可获得CCyR。 提示这些病人最终会TKIs治疗失败。失效原因或许与等待时间长有关。有报道证明抗Nilotinib的CML对Dasatinib 有效，或抗Dasatinib者用Nilotinib有效。如何选择二代TKIs? 有学者建议老年有心脏病者选用Nilotinib，年轻胖者易患胰腺炎用Dasatinib为宜。选择依据医生经验，病人特点，中止IM原因，突变类型，可能发生的药物副作用等。治疗应个体化，无简单公式。

3．Bosutinib由Wyeth公司研制成功。原名SKI-606, 是 ABL和SRC的双相激酶抑制剂。但不抑制PDGFR和c-Kit。可下调VEGF介导的血管通透性和肿瘤细胞的外滲物。可克服除T315I外多数ABL点突变。 II期临床试验观察98例抗IM和不耐受或曾用过Dasatinib 或Nilotinib 的CML-CP患者，用量为500mg/d, 中位治疗5个月，70%以上可获得CHR。MCyR 率42%, MMoR率33%.。有/无突变者有效率相同。耐受性好，血细胞下降率8-9%，有少数患者发生水储留或胸水。另报道治疗57例抗IM和抗二代TKI的CML-AP/BP者，中位治疗2.7个月, 约1/3患者达CHR和MCyR, 达MCyR时间为8.9~12周。维持MCyR已18周。19例受分子学检测者中有4例获MMoR, 3例获CMoR 。除T315I外可抑制多种突变。少数患者发生血液毒性和水储留。证明了此药对已上市的TKIs有抗药的各期CML均有一定的疗效。有意思的是不抑制c-kit也有效。有望在短期内获准上市。

4. 其它试验中的新药：

（1）MK0457：是极光激酶抑制剂，可抑制T315I突变和JAK2。I期临床试验治疗15例CML，其中11例T315I突变。经8-40mg/M2/hr持续静脉点滴 5天。8/9例有效，1例获CCyR, 2例获PCyR, l例获小部分CyR。未见4级毒性，可发生粘膜炎和骨髓抑制。

（2）PHA-739358：靶向BCR-ABL和Aurora 激酶A-C， 抑制组蛋白H3，CrKL磷酸化和Aurora B活力。对BCR-ABL阳性（包括T315I突变）和阴性细胞具有抗增殖和抗凋亡作用。对未治CML-CD34+细胞有强抗增殖作用。

（3）INNO-406（CNS-9， NS-187）：是特异为逆转抗IM设计的。试管内实验证明其活力 55倍于IM， 靶向BCR-ABL及Lyn激酶（但对其它SRC家族成员不抑制）。可克服除T315I外大部ABL点突变。I期临床试验治疗49例CML-AP, Ph+ALL和抗或不耐受及二代TKIs的CML-CP。20例CML-CP者的CCyR率为15%。耐受性好，可致转氨酶升高。

（4）AP24534：可抑制T315I（临床前IC50 58nm抗T315I， 对野生型的仅为12nM）。在筹备I期临床中。

（5）PD属嘧啶家族：可抑制SRC，ABL和LYN激酶。 PD173955， PD180970， PD166326与BCR-ABL的活化和非活化区结合。其中以PD166326作用最强，可抑制CML-CD34+细胞。可抑制除T315，F317V外的ABL点突变。

（6）AP23464：为嘌呤类似物，抑制SRC和ABL激酶，在细胞株实验中抗增殖，阻断细胞周期，促凋亡。AP23846可抑制T315I，但有非细胞毒作用。

（7）Virinostat(Merk产)Suberoylanilide hydroxamic acid。是一种全组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）。可抗胞核与浆，已获准治疗皮肤T淋巴瘤。临床前实验证明它可激活外源与内源性细胞凋亡，诱导氧化损伤，诱导自体吞噬的细胞死亡和衰老。通过抑制Class II HDAC6导致乙酰 化和伴侣蛋白Hsp90的失功能，它防止了包括BCR-ABL等蛋白的复合物形成，聚泛素化和蛋白水解。可增强IM及其它TKIs的作用。可与Aurora(极光)kinase激酶抑制剂干扰有丝分裂。以Virinostat加MK-0457可抑制原代CML-34+细胞，T315I， E255K， K351T突变的BaF3细胞和抗IM的K562（BCR-ABL不依赖性，Lyn 依赖性）细胞。使野生型和突变BCR-ABL失活和下调。 MK导致细胞产生多倍体（4NDNA或更多）， 与Virinostat 联用后优先杀死多倍体细胞。

（8） 其它如法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）,PI3K/AKT信号传导调接抑制剂LY294002， rapamycin以及P210bcr-abl蛋白疫苗等均在试验中。

   

    2010年第十一届中国血液学年会交流论文《酪氨酸激酶抑制剂时代的CML治疗》中对格列卫耐药机制作出如下表述：

CML患者对IM的敏感性呈现较大的异质性。部分患者对初始的IM治疗不敏感，定义为原发耐药，在IRIS试验随访12、18个月，原发耐药率分别为16%、24%。如丧失曾获得的治疗反应，则称为继发耐药，在IRIS中随访5年，因继发耐药而复发的比例为17%。耐药是目前影响IM疗效的主要难题。（其中IM即伊马替尼，也就是格列卫）

IM耐药机制主要分为BCR-ABL依赖和非BCR-ABL依赖两种。BCR-ABL依赖的机制包括BCR-ABL基因扩增以及BCR-ABL激酶区的点突变。非BCR-ABL依赖的机制主要有药物外流（MDR1）、药物摄取（如hOCT1）、自分泌或旁分泌因子（如IL-3、G-CSF）、其他酪氨酸激酶的过度表达（如Src家族激酶等）以及克隆演变等。耐药患者需要换用其他治疗方法：包括增加IM剂量、二代TKI（已上市）或其他试验药物（如博苏替尼）、造血干细胞移植等。（TKI即酪氨酸激酶抑制剂）



转：诺华代表回答有关格列卫用药时间与疾病进展的关系
1，早期服药（持续地、依从标准剂量）极少发生耐药
2，疗效随着治疗时间延长而不断提高（越来越多的患者达到细胞遗传学缓解）
3，随着治疗时间延长，疾病进展率不断降低 （第1，2，3，4，5年的疾病进展率分别是：3.4%,  7.5%, 4.8%,  1.5%,  0.6% ） （第1，2，3，4年的进入加速急变期的率分别是：1.5%, 2.8%,  1.6%,  0.9%）  

格列卫耐药的机制，除了我们知道的ABL 激酶区突变和BCR-ABL 扩增 / 过表达外，还有以下机制：

  * 糖蛋白过表达：此蛋白可把抗癌药物泵出细胞而使其不能发挥作用，如果P-糖蛋白过表达，抗癌药物的疗效就会下降。

  * 酸性糖蛋白增多：可以结合抗癌药物，导致游离的药物减少（一般情况下，只有游离的药物才能发挥作用），如果α1 酸性糖蛋白增多，抗癌药物的效果也受影响。

    * CYP3A4 酶诱导剂：荷兰Erasmus MC-Daniel den Hoed癌症中心的Alex Sparreboom博士在《国际癌症学会杂志》上报告，CYP3A4 酶诱导剂比如抗抑郁症草药圣约翰草(St. John's wort) 增加CYP3A4（代谢伊马替尼等的细胞色素酶）的表达水平，从而降低抗癌药物的疗效。

这些机制对于包括格列卫和Nilotinib\Dasatinib\Bosutinib在内的很多药物是一样的，所以格列卫耐药的患者Dasatinib等也可能耐药，不要对Dasatinib等报有过分的期望值。

摘要：伊玛替尼停药试验（STIM试验）招募了100名患者（停药前均已取得融合基因持续转阴2年或更长时间），其中51名患者之前用过干扰素后用伊玛替尼，另49名患者只用过伊玛替尼。69名患者经过至少12个月的随访，42名（61%）患者重新出现bcr-abl融合基因表达，剩余39%的患者仍然维持CMR（融合基因阴性）。停药后复发速度为每个月疾病负荷升高约1个log（10倍）。除了一名患者，其他患者的复发都发生在停药后7个月内。所有复发患者在重新服用格列卫后都反应良好。复发相关的因素包括：女性、伊玛替尼服用时间较短、初诊时较高的Sokal风险系数。之前是否用过干扰素并不是影响因素。
    停用伊玛替尼后仍能维持CMR的这部分患者是否真的被治愈了？Deininger医生认为，“治愈”应被定义为这些患者cml再次临床发病的几率与普通大众类似，而并非指cml细胞被完全清除，因为后者是无法衡量的。注意，有些患者移植后20多年仍有复发，所以，重要的一点是，我们需用相当长时间来观察患者是否能够保持长期停药不复发，那时候才能下结论伊玛替尼能否“治愈”。
    如何解释复发多发生在停药后7个月内，而7个月以后复发率大为下降呢? Deininger医生提出了一个“门槛”理论，即疾病细胞得达到一个门槛水平才能引起疾病复发，如果cml细胞被压制在这个水平线之下，那么疾病可能不会复发，某些免疫机制就可以控制住这些细胞，或者疾病细胞偶然情况下就消失了。
    根据STIM试验的研究人员估计，大约10%的cml患者有资格参加伊玛替尼停药试验，这部分人中又有40%可能获得持续的CMR，也就是说cml患者中约有4%的人可能被伊玛替尼“治愈”。关键问题在于，更加强劲的激酶抑制剂如尼罗替尼和达沙替尼是否能够大大提高这部分人的比率？根据这个“门槛”理论，更为强劲的激酶抑制剂也许能使更多患者的疾病细胞到达“门槛”水平线以下。不过，另一种可能的情况是，残留的疾病细胞与常见的cml原始细胞性质不一样，可能对更为强劲的激酶抑制剂不能产生反应，在这种情况下，伊玛替尼停药的无复发率可能与尼罗替尼或达沙替尼的停药无复发率相当。
    理论上讲，这些研究结果表明，如果严密监测的话，停用伊玛替尼可能是安全的。但从实际来讲，Deininger医生指出，人们需要慎重起见，因为STIM试验的数据只是初步的，我们仍需更长时间的随访数据才能在临床实践中作出相应的变化。主要担心的问题在于，患者在体内所有cml细胞清除之前就停药的话，可能导致cml干细胞重新在bcr-abl激酶活动下产生基因的不稳定性而导致最终的疾病进展。因此，希望停药的患者应当加入临床试验，如果患者坚持停药，那么必须使用高质量的PCR技术来进行严密的监测。
      

摘要：一些融合基因转阴（PCRU）已2年的患者停药后，短期随访发现他们仍能保持阴性，下面是意大利医生根据法国停药研究的数据展开的讨论。
    首先，有些人停药后疾病复发，其融合基因数值升高较多，而其他一些人则是在MMR和PCRU之间变化不定，后面这部分人可能在停药后，由于免疫功能的作用，疾病水平维持在较低水平，甚至维持PCRU，他们的免疫系统可以防止疾病复发。不过，前一部分人融合基因升高较多，意味着，对他们来说，即使取得PCRU仍然说明残存有对格列卫产生反应的cml干细胞，停药后，这部分疾病又复发了。
    医生们接着推断，服用格列卫并同时维持PCRU的时间越长，然后再停药，结果可能不同，这样会有更多的患者能够在停药后仍将疾病维持在较低水平。事实上，法国的研究数据确实显示，那些停药后没有复发的患者服用格列卫的时间更长。医生们推测，也许维持PCRU 4-5年然后停药，也许更多患者可以停药后无疾病反复。
    （Asian CML Support Group论坛主注：有位病友是来自美国加州的Paul，他在取得PCRU 5年后停药，但疾病复发了。请注意，上述讨论只是这篇文章中医生的意见。其他一些医生则认为只要cml干细胞存在就会引发疾病，因此正在努力研究针对cml干细胞的药物。）

看来减量的风险还是蛮大的