再次给药和进展后继续治疗

摘要

在肿瘤学中对复发或者难治性疾病设定的教条就是在疾病进展之后改变治疗方法，因为假定肿瘤已经产生了耐药性。无论是治疗前预先存在还是获得性的，耐药在很大程度上都被认为是一种稳定并且可被传代（heritable）的过程。因此，通常来说是禁止再次使用那些已经治疗失败的药物的。在过去的几年中，临床证据已经显示了对化疗和靶向治疗药物的非稳定和不可传代的耐药机制所起的作用。已经有很多具有这样情况的例子：患者在接受治疗期间耐药或者复发，但在间隔一个药物间歇期之后再次使用相同的药物依然有效。另外，虽然证据有限，在一些具体情形下，在疾病进展之后继续给药治疗仍然获得了一定的抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们描述了在这些治疗策略中抗肿瘤药物的使用，讨论了在再次给药或者持续给药中出现的肿瘤复敏（re-sensitization）的潜在机制。有多种药物在广泛的癌症类型中对长久以来在各线治疗中换药的惯例形成了挑战，因此有必要对疾病进展、耐药的定义和由此导致的对患者治疗的意义作更深入的研究。

引言

纵观整个肿瘤治疗历史，限制系统治疗的成功应用以达到治愈或者延长总生存时间的效果影响最大的因素就是耐药。在引入化疗药物之后，这种情况已经出现了超过半个世纪之久，并且在当前分子靶向药物和个体化医疗时代还将继续成为一个难以对付的问题。肿瘤药物的耐药有两种形式：原发耐药和获得性耐药。在这篇综述中我们将会集中于获得性耐药，特别是获得性耐药表型的稳定性问题，或者说缺乏稳定性的耐药表型。

在临床中，疾病耐药被描述为在接受一段时间的初始治疗后发现肿瘤进展。在提到对肿瘤的治疗时，“耐药”一词经常作为“疾病进展”的同义词来使用。一旦某位患者对某种药物产生了获得性耐药，通常被接受的策略就是使用另外的非交叉耐药的药物对耐药（难治性)）疾病开始新的治疗。其依据的假设就是之前使用的药物已经失效了，几乎全部的肿瘤治疗指南都建立在该假设上（例如NCCN指南)。基于经典的针对耐药的Goldie-Coldman假说，随着时间的推移，来自肿瘤自身的自发突变将会导致耐药克隆的增加。

在一个异质性肿瘤中，耐药的突变体能够通过达尔文进化过程被选择出来，或者处于休眠期的固有耐药肿瘤干细胞亚群能在进展期导致肿瘤的再生长或者散播。治疗中进展的肿瘤被认为是发生了永久性的改变，因而需要一个不同的治疗计划。

获得性耐药是一个几乎稳定且不可逆的情况的看法源于几个原因。
首先，很多之前的有关于耐药的开创性研究对具有耐药突变细胞克隆培养后进行选择和分析，这些研究通常对单层细胞使用细胞毒性药物进行长时间处理，其浓度持续渐进的增加最终达到非常高的水平。这种技术能够创造严酷的有时是人为导致的选择压力，这与临床的情况不同。类似的过程导致了在1979年对多重耐药（MDR）表型的发现，其由P-糖蛋白药物外排转运体的过表达造成的。但是，当随后多个对P-糖蛋白拮抗剂3期临床试验未能显示任何疗效时，MDR的临床相关性受到了质疑。

其次，某些基因突变被发现，这些基因如EGFR、BCR-ABL和KIT等是分子靶向药物靶点的编码基因，这可以解释对诸如吉非替尼、厄洛替尼或者伊马替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的获得性耐药。

第三点，深度测序的基因组研究揭示了人类肿瘤存在极其广泛的遗传异质性，这加强了认为是早已存在的（或被诱导发生的）固定的基因突变导致获得性耐药的观念。

最后，这种出现影像学疾病进展之后就永久停用该药物的行为，强化了永久性耐药的观念。
在出现疾病进展时停止治疗是当前临床试验实施中的主要模式；因此，一般而言，从临床试验获取的数据无法提供任何信息能对永久性耐药的观念构成挑战。

非稳定的、不可传代的耐药性

与对复发性或者难治性疾病的传统策略不同，已经有很多来自临床的例子，其中患者在初始治疗中出现了疾病进展，但在之后他们的肿瘤对同样的药物仍然敏感。
第一种情况，患者在停止接受治疗后出现了复发，再使用相同的药物再次进行了治疗，通常是采用相同的剂量和疗程，中间间隔了一段时间的空窗期。
第二种情况，在患者接受治疗时遭遇了疾病的进展，在经过一个间插治疗后，再次使用相同的药物治疗。
第三种情况，患者在接受治疗期间遭遇了疾病的进展，但仍然继续这种治疗，通常是联合了另一种新药。通过使用传统的化疗药物，以及多种新型或者旧式（激素类）分子靶向药物，这些治疗策略已经在广泛的肿瘤类型中表现出了抗肿瘤活性。

药物的再次使用和在进展后继续治疗是过去的十多年间兴起的治疗策略。在患者未接受治疗而发生肿瘤的进展时再次给药的概念由来已久（Box 1）。这个主题已经在十多年前被评述了，得到的结论是许多看似耐药的肿瘤可能并未耐药。在卵巢癌、结直肠癌和小细胞肺癌的一些特定病例中，这个概念导致新的且更灵活的耐药定义的产生。如果从治疗中断到复发有较长(或者中等

长度)的空窗期，复发可能被称作“敏感“或者”部分敏感“而不是”耐药“，因为到进展的时间越长，对治疗产生响应的概率就越大。

这些定义同样为关于“是什么构成真正的耐药”的争论增加了一些混乱。虽然上面描述的治疗情景有生物学和临床上的区别，但它们的抗肿瘤活性暗示着有很多表面上耐药的肿瘤或者在初始进展时并没有耐药，或者耐药的表型是暂时存在的。因此，可以排除是可传代机制在驱动耐药和对未来治疗的响应。确实，最近的证据表明肿瘤的许多特征，比如克隆的持久生存性、变化的肿瘤动力学、肿瘤异质性和对治疗的响应，都可能来源于一些遗传学上相似的克隆，这不一定是由突变导致的。

尽管已经很普遍，但非稳定或者暂时性耐药还是未能得到内科肿瘤学的重视因而无法成为一种主要的观点。在这篇综述中，我们将会讨论在过去的十多年中得以再次使用的治疗药物，这些药物被重新应用到那些在治疗中进展或者复发的患者中，或者在患者出现疾病进展后持续使用。在很多情况下，这些治疗策略在临床得到常规运用，或者成为标准治疗的一部分。我们会仔细研究这些治疗策略的差异、由此产生的对耐药的意义以及不可传代或可逆性耐药可能的机制。最后，我们将会讨论不稳定耐药性对患者治疗、临床收益、临床实践和癌症治疗成本的影响。例如某位患者在治疗中出现进展，如果其仅仅是产生了对药物暂时的非敏感性，那么这种药物的再次使用就增加了可用的治疗选项的数量，同时也就提出了一个问题：怎么识别真正的耐药以及如何确定一种药物治疗已经无效。大量的与在疾病进展时换药这种由来已久的惯例相反的例子不应该被作为例外的情况而忽略。有必要重新评估耐药的定义以及肿瘤学中的标准的治疗信条。

对空窗后进展的再次给药

大多数研究都集中于那些停止治疗后进展的患者，因此很可能并不等同于对耐药疾病的再次给药治疗。通过再次治疗可以达到从数月到数年的长时响应，表明在这种情况下获得性永久耐药并未占据主要地位。在相同的患者或者患者队列中，通过观察到第二次进展的时长或者在再次使用药物后所表现出的正面抗肿瘤响应，以及通过与首次使用药物进行对比，可以评估再次使用相同药物的效果。

EGFR抑制剂在NSCLC中的应用

吉非替尼是一种口服的选择性EGFR TKI，以单药形式持续给药治疗NSCLC。
在那些使用吉非替尼治疗失败之后转换到厄洛替尼的NSCLC患者中，显示了对EGFR TKI保留有一定的敏感性。
不过，很多病例报告显示在疾病进展之后重新使用吉非替尼也有保留的敏感性。
一项对27位对吉非替尼具有初始响应的NSCLC患者的回顾性分析表明，在五位具有可测量病灶的患者中，再次给药使1位患者出现了部分缓解，3位患者疾病稳定。
在另一项对20位NSCLC患者的研究中，在初始接受吉非替尼治疗后，在16位患者中观察到了部分缓解，4位患者疾病稳定。在对所有的患者重新使用吉非替尼之后（之前接受了中位时间为7.2个月的细胞毒物化疗），5位患者部分缓解，8位患者疾病稳定。
一些小型的单臂2期临床试验已经研究了再次使用吉非替尼的效果。
在一个对16位对吉非替尼具有初始响应的晚期NSCLC患者的研究中，再次使用吉非替尼并未缩小肿瘤，但7位患者疾病稳定，并且其中4位患者响应时间达到6个月甚至更长。
在另一个对23位NSCLC患者的临床试验中，接受吉非替尼的初始治疗之后，43.5%的患者部分缓解，56.5%的患者疾病稳定。在再次使用吉非替尼之后，21.7%的患者部分缓解，43.5%的患者疾病稳定。相比疾病稳定的患者，那些对初始治疗展现了部分缓解的患者对再次给药具有更好的响应以及更长的TTP（中位TTP，109天vs. 42天，P=0.010），但是在总生存期上并未有显著的提高（337天vs. 372天，P=0.685）。之前存在的EGFR获得性突变与再次给药的响应并无相关性。
厄洛替尼同样在再次给药方案中展现出了成效。
在一个医学报告中，14位对厄洛替尼有初始响应的IV期NSCLC患者在厄洛替尼用药期间出现进展，之后再次使用厄洛替尼治疗，36% 的患者出现了部分缓解，50% 的患者疾病稳定，甚至在具有T790M的患者中也观察到了响应（其中8位患者在两次治疗时都使用厄洛替尼单药）。前后TKI给药的中位间隔时间为9.5个月，初始给药和再次给药的中位PFS分别为12.5个月和6.5个月。有观点认为EGFR TKI空窗期能够导致EGFR敏感细胞的再次生长，从而使那些对TKI具有初始响应的NSCLC患者受益。
到目前为止，只有回顾性数据显示对比细胞毒性药物，再次使用吉非替尼具有生存期上的受益，但还没有前瞻性研究将再次给药方案同非再次给药方案作比较。再次给药看上去对NSCLC是一种有前途的方案，特别是因为还未定义标准的后续治疗线路。

进展后继续治疗

对于确定疾病进展后继续用药的有效性，在进展后继续或停止使用某种药物的随机对照试验具有关键作用。对于接受再次给药的患者来说，自己可以作为自己的对照（对药物的初始响应对比后继响应），然而接受继续治疗的患者跟停止治疗的患者相比，可能具有非常不同的特征。例如，一个轻微进展的患者（比如某小结节直径增长20%）比一个出现新发转移的快速进展的患者更有可能继续接受治疗并从中受益。
在一项针对64名非小细胞肺癌患者的回顾性研究中，对比在疾病进展后切换为化疗的患者，在继续接受厄洛替尼治疗的患者中观察到了显著改善的OS（32.3个月vs. 23.0个月，P =0.005）。
一项针对接受过厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌患者的单中心病例对照研究显示，进展后继续厄洛替尼治疗的患者（n = 25）比停止厄洛替尼治疗的患者（n = 16）有更长的从进展出现算起的OS（14.5个月vs. 2.0个月，HR = 0.154, P= 0.0003）。
此收益与EGFR突变状态无关。III期临床试验IMPRESS 将对比进展后继续厄洛替尼并联合化疗与仅使用化疗在非小细胞肺癌疾病进展后的疗效。

耐药机制

如果患者对药物的响应是由肿瘤的可传代变化所决定的，为何在疾病进展后使用同样的药物有时仍然有效？存在有限的数据，显示绝对耐药性与耐药相关突变之间缺乏关联。
值得一提的是，某个被认为具有引发耐药作用的突变在疾病进展中的出现与耐药没有直接因果关系。
肿瘤在初次治疗时就是耐药的又或产生了暂时性的耐药机制这样的错误假设或许可以解释再次治疗和进展后继续治疗带来的表观临床收益。由于致力于重复这些临床治疗策略并厘清相关机制的临床前研究只有非常少的开展，一系列的假设被提出（表1和图4）。

疾病进展，不一定是耐药

对于实体瘤，当前主流的判断耐药的规范是使用RECIST标准对进展中的疾病做出分类。
这些标准把进展定义为肿瘤单一维度最长径（或多个目标病灶的直径总和）相对基线增长至少20%，或者出现一个或多个新病灶。反之，响应则被定义为肿瘤缩小，无论经过多长时间。基于肿瘤大小判断疾病进展的RECIST标准是通过数个基于测量精确度的循环逐步定义的，但其与生存期并无如此关系。这些规定给理解临床数据带来了一些问题。
首先，未观察到疾病进展并不一定表示药物敏感，也有可能提示肿瘤本来就处于一个自然稳定状态。其次，判断肿瘤响应的基线在顺序的治疗中被“重设”。这一重设意味着，一个无论治疗与否都以恒定速率生长的肿瘤可能在后续的治疗中需要花更长的时间来达到20%的增长。第三，有这种可能性，甚至于很有可能如此，在肿瘤增长20%发生时，某些取得延长的TTP的病人从减缓肿瘤生长的抗肿瘤活性中获得了临床收益。

评价响应的标准有可能过分估计治疗的效果—或其无效—而与肿瘤固有的药物敏感性关系甚微，除非治疗期间出现的是激烈的进展。一方面，在疾病进展后再次给药的效果在某些情况下可能被稍稍夸大了；另一方面，当轻微进展出现后即停止给药也是轻率的。肿瘤最长径的形态学影像改变用于评估肿瘤的恶性程度可能是不足的；取而代之的，体积或功能性成像可能是更好的方法，正如已在多种类型的癌症中显示的那样。

复发与耐药

对于复发后对再次给药发生响应的肿瘤，最简单的解释是在停止治疗时肿瘤细胞并未耐药。假设治疗得以无限期的延续，除非治愈，治疗期间进展终将发生。在停止一程化疗后快速出现的复发并不要求细胞的固有化疗药物敏感性发生改变。
事实上，在卵巢癌、结直肠癌和小细胞肺癌中，即便是“耐药性”复发也显示出对再次治疗一定程度的敏感性。复发不等同于耐药这一结论是一个复杂且存在争议的话题。延长化疗时间或增加化疗强度并不总能改善临床结果，并且在有改善的情况下收益也往往是微小的。
此外，完全缓解或辅助治疗后检测不到但持续存在的肿瘤细胞不能被治疗完全清除（在功能意义上，它们是耐药的），而随后经历复发的病人却常常对再次给药敏感。
相比之下，如果某些复发是缘于耐药，这些耐药性的产生机制可能是短暂的，如下文所讨论。

部分耐药或药物协同作用

当疾病进展发生于患者接受多种药物联合治疗期间时，要判断耐药性的产生是针对其中一种，几种，或者所有药物（又或均未产生）是不可能的。于进展后在乳腺癌中继续使用曲妥珠单抗和在结直肠癌中继续使用贝伐单抗的效果或可被肿瘤仅对细胞毒性化疗药物产生了耐药性这一假设所解释。另一种可能是，当肿瘤对初始药物组合发生耐药时，被继续使用的药物可能由于与新加入组合的药物有协同作用而保持一些收益。在临床前模型中，西妥昔单抗被证明与不同的化疗药物联合使用具有协同作用，或可解释其在多线治疗中的疗效。这一协同作用很难在患者身上被观察到，如果每一种药物的单独作用无法被检验。“进展后协同作用”可能导致一种此前肿瘤已耐受的药物重新有效。

自发耐药逆转

在没有药物选择或其他外源性刺激的情况下，纯系细胞可能发生自发的异质化，并表现出不同的胞内信号传导模式、增殖率以及药物敏感性。
即便是肿瘤干细胞，也就是占小部分的在药物治疗期间持续存在的细胞亚群，也可能是不稳定的。例如，从黑色素瘤患者提取的致瘤细胞被发现是高度普遍存在的，并且其致瘤性与多种一般认定的干细胞标志物的表达无关，此外，表面标志物的表达在同谱系细胞中是可逆的，且不像肿瘤干细胞模型所提出的那样具有层级结构。
在体外和体内实验中可以观察到耐药和药敏的类干细胞在药物选择存在或缺失的情况下发生循环转变。
Sharma等从非小细胞肺癌细胞系中发现了一个被称为“persister”的类干细胞小亚群，这些细胞能在几乎致死剂量的厄洛替尼处理下存活。Persister细胞被发现可通过表观染色质修饰对药物产生短暂耐受性：在无药介质中，细胞自发重获药物敏感性，而类似的药物耐受细胞则可以重新产生，即便没有经过致死剂量的处理。由此可见，肿瘤细胞、假定存在的干细胞以及其他可能的细胞可能具有动态的耐药性和不稳定的表型。这种动态的肿瘤异质性可能是肿瘤在波动的环境条件下的一种生存策略，但可以想象，同样的不稳定性可能为再次给药所利用以实现更多的肿瘤响应。

停药介导的肿瘤复敏

耐药机制的逆转
停药期被认为是导致肿瘤对治疗恢复敏感的一个重要原因。事实上，停药后的耐药性丧失在体外实验中偶有报道，尽管这一机制难以在体内实验中得以证明。在肾细胞癌和肝细胞癌的动物模型中，已经对索拉菲尼或舒尼替尼产生抗药性的肿瘤在被移植到新宿主后显示出对药物重新敏感。
体内耐药性的产生有时需要较长时间，癌细胞在这些宿主中短暂的倍增时间使得在疾病进展时休药不能成为改善疗效的有效措施。在一个激素依赖的乳腺癌模型中，在对芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）已耐药的小鼠中可实现长达6周的治疗中断。
中断治疗被发现可恢复肿瘤雌激素受体水平，使再次给药有效。这一策略已被正在进行的III期临床试验SOLE（Study ofLetrozole Extension）所采用。在临床前研究中，进行预先计划的脉冲式给药的治疗策略常被采用。尽管计划的休药期不受疾病进展影响，相比持续给药，这一策略已在众多动物模型中表现出增强并延长的抗肿瘤活性。
对BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）获得性耐药的黑色素瘤细胞被发现依赖维罗非尼以持续增殖，并且，与直觉相悖，在停药后出现生长不利并导致肿瘤消退。
在体内，间歇性的治疗被发现可延迟耐药性的出现，细胞对重新使用的维罗非尼仍然敏感。这一发现提示，对无药环境的适应可能逆转或延迟耐药性的发生，并可解释对再次给药的敏感。这一机制也可能与进展后继续治疗有关，如果药物不是持续给予的话。
例如，在BRiTE试验中30.8%在进展后继续接受治疗的患者在重新接受贝伐单抗之前至少28天中断了贝伐单抗治疗。在TML试验中，长达3个月的治疗中断被允许，即便之后发生初始疾病进展。

肿瘤动力学改变

治疗干预及随后的停药可能以一种可为再次给药所利用的方式促进或抑制一个异质性肿瘤中不同细胞的生长。对一个由快速生长和缓慢生长细胞组成的肿瘤，初始治疗将主要影响快速生长的细胞，引发临床响应。最终，缓慢生长的细胞将导致肿瘤进展，而如果治疗被中断，快速生长细胞的重新生长可为肿瘤响应再次治疗提供机会。除外治疗中断，一个间插的治疗也可能允许药敏细胞得以重新生长。
类似的理论已被用于解释非小细胞肺癌对EGFRTKI再次给药的敏感，在该情况下获得性耐药通常被认为由诸如T790M的EGFR突变所导致。在对EGFR TKIs耐药的患者中观察到了疾病进展时具有T790M突变而TKI停用期间突变丢失的现象。而且，这些患者对再次给药敏感。
由此可见，停用TKI可能减少T790M突变细胞的比例。即便是由敏感和耐药细胞混合组成的肿瘤对于治疗的响应也可能更类似敏感肿瘤，因为敏感细胞更高的生长抑制度和更短的倍增时间可能掩盖治疗对耐药细胞的作用。
这一理论意味着即便是遗传性的耐药机制也可能是可逆的。

讨论

临床发现总结
正如以上及早先的文献所讨论的那样，再次给药及进展后继续治疗的策略在数量惊人的转移性癌症患者中可以是有效的。这些数据带来了一系列有趣的观察和提示。首先，无论疾病进展发生在治疗期间或治疗中断后，进展后重新使用同样的药物可以带来进一步的临床收益。基于有限的现有数据，进展后继续治疗可能带来OS改善，而某些再次给药方案可以提供与持续治疗相似的长期收益。这些观察必须通过随机试验在更多的癌症类型中对更多的药物加以验证，以了解这种潜在功效的有效范围，并评估重复使用某药物相对转用其他治疗的效果。第二，再次给药策略似乎是广泛有效的（图2），且并不区别抗肿瘤治疗的种类，肿瘤类型，针对的区域（遗传不稳定的肿瘤细胞或是遗传稳定的基质细胞）和进展类型（是否治疗期间）。
进展后继续治疗则在多种肿瘤类型的靶向和化疗药物治疗中均显示出活性（图3）。
第三，从获得的高响应率来看，再次给药方案似乎对耐药克隆没有选择性，也不加速获得性二次耐药的发生。对于治疗停止后复发的情况可能尤其如此，在这些情况下再次给药往往引发最强的响应；不过，现有可用于比较不同类型的进展后对再次给药的响应从而证实这一点的数据还很有限。尽管进展后继续治疗方面的数据还不成熟，经典的耐药机制在这里似乎也并不适用。
第四，在复发及治疗期间出现进展的情形中，重复使用的治疗之间的时间间隔被发现与对再次治疗的响应正相关（图2b），这与在再次使用铂类药物的复发卵巢癌患者中已有的发现类似。
我们不禁会猜想，治疗间一个长时间的间隔能增进耐药性的“逆转效应”。不过需要注意的是，较短时间的治疗干预可能对应更快进展的病情，并导致对任何治疗都较差和较短的响应。第五，对初始治疗的客观响应程度也与对再次治疗的响应相关，
从而凸显了原发或固有耐药而非获得性耐药在治疗响应中的重要性。第六，再次治疗的PFS几乎总是更短，客观响应更弱（图2a、b），提示耐药细胞最终在肿瘤中取得主导地位，导致治疗效果削弱—这也可能反映出的是肿瘤随时间推移恶性程度越来越高，后续的治疗较先前的治疗越来越无效。最后，对第一程治疗耐受的患者很可能对第二程同样的治疗也耐受。在再次给药的剂量下，药物毒性通常是非积累性的，尽管神经毒性药物可能是一个例外。

对耐药的意义
这些数据显示，在临床中耐药的定义和涵义必须被审慎地加以应用。在早期测试P-糖蛋白拮抗剂与先前已为肿瘤耐受的细胞毒性化疗药物联用的单臂临床试验中，观察到的高响应率被解释为多药耐药逆转的证据，激起了数亿美元的进一步研发。
随后的随机化III 期临床试验显示这些拮抗剂并不带来收益，提示此前观察到的疗效可能是非故意的再次给药所带来的。尽管多数肿瘤学专家应该都会同意治疗期间快速的进展意味着耐药，但对于维持治疗后出现轻微进展或者治疗中断后出现进展的原因目前仍存争议。从现有的证据来看，早期的治疗中断（由于疾病进展之外的原因）在复发时似乎对耐药克隆没有选择性。如果治疗一直持续至疾病进展，我们仍不能肯定肿瘤已真正且永久耐药，除非已证明其对同一药物不再响应。清楚的是，RECIST所定义的进展并不是一个对耐药克隆的有意义的甄别，也不是判断何时改变治疗方案的金标准。我们认为，这些概念，连同可逆或不稳定耐药这一观点应该在肿瘤学研究和临床实践中被给予更多的重视。

对临床实践的意义
暂时性或可逆性耐药的主要意义在于，进一步治疗中不应一律排除对患者曾经有效且耐受性良好的药物。这一可能性有很多潜在的好处。

第一，如果一个接受长期治疗并承受不良副作用的患者希望休药一段时间，或许可以考虑早期中断治疗，而不用顾虑加速耐药、增加毒性、或潜在地危害OS。由于对再次给药再响应的可能性大，通过减少总的治疗次数和赴院次数，进一步提高生活质量成为可能。第二，重复或继续某治疗的选项很大程度上增加了可用的治疗选择。当所有的治疗选项都已被穷尽，或者不存在标准治疗方案时，无限期地继续使用同样的药物或尝试再次给药可以作为可行方案。这一选项甚至在有其他药物可用的情况下也是可取的—考虑到新的药物实际效果未知并且毒性不同。一种新的药物可能只带来PFS或OS的些微改善，伴随的是潜在的生活质量降低。第三，在曾用药物专利已过期、价格低廉而新药物价格高昂的情况下，再次使用较廉价的药物从成本-收益的角度评估可能更为有利。
在很多新肿瘤药物和病人护理的费用迅速增长的情况下，更经济、可承担的癌症治疗策略需求度很高。考虑到对生存期的有限改善，在进展后继续使用一种高价药物，例如贝伐单抗或曲妥珠单抗，对于某些患者而言可能是困难的。最后，如果进展后继续治疗可渐进地改善患者转归，这对于临床试验设计有明确的意义。在检验某个试图改善OS的新药或新策略的试验中，在未能证明另一种治疗的收益的情况下，应该考虑在（预先定义的）轻微进展出现时允许继续用药。

局限性
是否有可能再次治疗或继续治疗在所有的肿瘤类型中对所有的药物都有效呢？在某些临床案例中，不可传代的耐药机制有可能发挥了作用，比如，当肿瘤显示出对同一类型的药物缺乏交叉耐药性时，如紫杉类和铂类药物分别在乳腺癌和卵巢癌中或者抗血管生成类TKIs在肾细胞癌中。
这些策略在广泛的癌症类型和抗肿瘤药物中的整体成功—以及我们没能找到任何完全无效的证据这一事实—提示不稳定的和不可传代的耐药机制在肿瘤医学中有重要作用。需要注意的是，当前的文献包含一大部分明确可能有偏倚的案例报告型研究。而在前瞻性研究中，选择偏倚—被选择接受再次治疗的病人往往体力状况和预后良好，且对初始治疗响应良好——可能导致对治疗策略效果的高估。此外，发表文献带来的偏倚也可能使结果进一步向这一表观有效性倾斜。

结论

尽管少数几个III期临床试验显示持续给予传统的最高耐受剂量化疗相比类似再次给药的方案不能改善生存期且降低生活质量，对于大多数新药的再次给药的真实有效性我们仍只能猜测。这一领域需要更多的研究。如果研究工作只注重识别和攻击肿瘤细胞内确定及稳定的变化，可能会错失对耐药性更细致复杂的解释。有必要进行关于再次给药和进展后继续治疗的临床前研究，目前这些研究还很少见。这类研究需要审慎地运用可能相关的癌症实验模式，例如体外剂量递增和克隆选择，并需要实现反映临床情境的实验模型，例如晚期转移性疾病模型、遗传工程小鼠模型、或人肿瘤异种移植动物模型。
需要进一步的临床研究来评估RECIST标准所定义的进展对后继生存期的意义，并考虑其他生长指标、基于时间的变化率、或新的测量方法是否对长期转归更有预测性。有必要进行设计合理的带恰当对照的III 期临床试验来比较是否转换到一个新的治疗方案（传统策略）优于再次治疗的策略。基于本综述，且如在肾细胞癌中的临床试验所显示的那样，继续或重复某曾用治疗可能是测试一种新治疗的恰当对照。遗憾的是，在临床试验中如果治疗被暂时停止或新药不被提供，招募患者可能成为困难。一系列的问题有待未来的研究加以解决。当“耐药”发生于初始有效的持续低剂量节拍化疗中时，在疾病进展时中断治疗是否可以类似地逆转耐药表型？治疗剂量（最大耐受剂量化疗vs.低剂量化疗）和给药方案（剂量密集型给药vs.持续或节拍式给药）对于推迟或防止稳定的获得性耐药出现有何贡献？
在什么情况下在本来的治疗中断期间给予某种维持治疗相比真正的休药期更有利于令肿瘤对治疗复敏？
在进展后继续使用所有药物与替换基础化疗药物相比是否收益相同？（进展后）继续治疗是否优于按需治疗？
总之，肿瘤医学中有丰富的临床实例显示出暂时性耐药或进展与耐药并不等同。尽管在治疗期间或中断治疗后发生疾病进展，大量的患者对继续给予的或稍后再次给予的治疗仍然敏感。
翻译自：Drug rechallenge and treatment beyond progression—implications for drug resistance.Nat Rev Clin Oncol. 2013. 原文下载：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc ... /pdf/nihms687519.pd

这篇文章写得很有启发！

总结：
1，对于耐药需重新定义。暂时的进展有可能并非耐药。复发也没等于耐药，相反，无进展也不代表不耐药。
2，再次用药有效的情况，1，空窗期后用药用效，2，间插治疗（如化疗）后再用药有效，3.耐药后原药加其他治疗后仍有效。
3.对比耐药后换药与耐药后化疗再次用药，后者的OS更有效。
4.某些复发是缘于耐药，这些耐药机制的产生可能是短暂的。
5.间歇性的治疗被发现可延迟耐药性的出现，细胞对重新使用的维罗非尼仍然敏感。对无药环境的适应可能逆转或延迟耐药性的发生，并可解释对再次给药的敏感。

讨论：
首先，无论疾病进展发生在治疗期间或治疗中断后，进展后重新使用同样的药物可以带来进一步的临床收益。
第二，再次给药策略似乎是广泛有效的，且并不区别抗肿瘤治疗的种类，肿瘤类型，针对的区域（遗传不稳定的肿瘤细胞或是遗传稳定的基质细胞）和进展类型（是否治疗期间）。
第三，从获得的高响应率来看，再次给药方案似乎对耐药克隆没有选择性，也不加速获得性二次耐药的发生。对于治疗停止后复发的情况可能尤其如此，在这些情况下再次给药往往引发最强的响应；
第四，在复发及治疗期间出现进展的情形中，重复使用的治疗之间的时间间隔被发现与对再次治疗的响应正相关
第五，对初始治疗的客观响应程度也与对再次治疗的响应相关，从而凸显了原发或固有耐药而非获得性耐药在治疗响应中的重要性。
第六，再次治疗的PFS几乎总是更短，客观响应更弱，提示耐药细胞最终在肿瘤中取得主导地位，导致治疗效果削弱—这也可能反映出的是肿瘤随时间推移恶性程度越来越高，后续的治疗较先前的治疗越来越无效。
最后，对第一程治疗耐受的患者很可能对第二程同样的治疗也耐受。在再次给药的剂量下，药物毒性通常是非积累性的，尽管神经毒性药物可能是一个例外。

临床意义
第一，如果一个接受长期治疗并承受不良副作用的患者希望休药一段时间，或许可以考虑早期中断治疗，而不用顾虑加速耐药、增加毒性、或潜在地危害OS。
第二，重复或继续某治疗的选项很大程度上增加了可用的治疗选择。当所有的治疗选项都已被穷尽，或者不存在标准治疗方案时，无限期地继续使用同样的药物或尝试再次给药可以作为可行方案。这一选项甚至在有其他药物可用的情况下也是可取的—考虑到新的药物实际效果未知并且毒性不同。
第三，在曾用药物专利已过期、价格低廉而新药物价格高昂的情况下，再次使用较廉价的药物从成本-收益的角度评估可能更为有利。在未能证明另一种治疗的收益的情况下，应该考虑在（预先定义的）轻微进展出现时允许继续用药。


需要进一步的临床研究来评估RECIST标准所定义的进展对后继生存期的意义，并考虑其他生长指标、基于时间的变化率、或新的测量方法是否对长期转归更有预测性。

最后总结，这对延长耐药及处理是一个新思路，所有的思路还需更多的临床试验得出结论。而空窗期，减药量，间插化疗，联药的处理，都是一个复杂的课题。

学习，谢谢

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