《基因检测面面观——ALK专题》直播整理贴—2

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本帖最后由图书管理员于 2017-7-12 06:26 编辑

三、ALK靶向药物耐药的应对策略

克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争

由于ALK的靶向治疗效果较好，总生存期也较长，因此合理全病程管理显得尤为必要。
克服耐药是一个与肿瘤克隆进化的斗争过程。从EGFR-TKI耐药的全程管理中，发现很多患者即使影像评估进展了，但仍能从TKI的继续治疗中获益。局部进展患者，在局部治疗的同时，继续使用TKI能取得较长的二次PFS。
对ALK阳性患者，一篇回顾性分析提示，影像评估进展后的ALK阳性患者，继续使用克唑替尼也能带来生存获益，其中继续服药组OS为29.6个月，优于停药组。

治疗策略

克唑替尼耐药后治疗的结局分析

浙大附一赵琼教授在2014年CSCO大会报告上，提出来对于克唑替尼耐药后治疗的结局分析。采用优化选择，预估的PFS可以达到近30个月。而随着近年来多个二代ALK-TKI的上市和三代ALK-TKI的研发，靶向药物的多线使用，可进一步延长预估的PFS，在不久的将来，达到40-50个月的PFS是非常有希望的。

理性思考，优化选择，多种新药都能促进PFS的增长

本次直播课堂小结

1、靶向药耐药后，继续用药比停药好

2、局部进展，可以考虑继续原靶向药+局部治疗

3、耐药点突变，有可能在多个ALK靶向药之间轮回

4、优化后的选择+新药物的研发，有望全病程PFS达到40-50个月

四、ALK基因检测

常见ALK融合的4种检测方法

01 IHC（免疫组化）

检测目标：ALK蛋白是否过表达

使用情景：一般与病理同步检测，或在已知EGFR阴性的情况下再做，是一种筛查手段。

结果示意图：

02 FISH

检测目标：ALK基因是否断裂

使用情况：免疫组化不能判断时，是目前ALK融合诊断的金标准。

原理及结果示意图：

03 RT-PCR

检测目标：RNA，逆转录后反推ALK基因与其他基因是否融合

使用情景：检测ALK与哪个基因融合

检测结果示意图：

样本信号曲线有升起（呈S型曲线），表示该位点突变阳性。

04 二代测序

检测目标：ALK基因序列（反映ALK基因的全貌）

使用情况：判断ALK基因融合类型、点突变、扩增

结果示意图：

检测ALK融合类型有什么用呢？

ALK融合有多种类型，其中V1型（EML4基因的第13号外显子与ALK基因的20外显子融合）最常见，约占33%，其次为V2型、V3a/b型。回顾性研究表明，ALK融合不同，使用克唑替尼的效果不同。V1型中位PFS为11个月，而其他型别中位PFS只有4.2个月，存在统计学意义上的显著差异。

4种检测方法哪个好？

中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013年），对ALK检测方法的选择顺序提出了指导意见。（二代测序当时尚未成熟，并未写入共识。根据目前情况，本文作者新添进来作为参考）

本次直播课堂小结

1、免疫组化、FISH、RT-PCR、二代测序均可检出ALK融合，在初次找药时均可用。有条件的情况下采用二代测序可进一步对药效时间有更好的预估。

2、耐药查因和指导换药需用二代测序。

基因检测面面观──ALK专题总结

1、ALK初始变异为融合，耐药变异为突变与扩增。

2、克唑替尼起效快、持续时间长，但脑部病灶控制率差。

3、二三代ALK抑制剂可以比较好地克服耐药问题，且入脑能力好。但需要根据具体突变选择药物，且有可能在多个ALK靶向药之间轮回。

4、ALK阳性总体生存期较长，注重全病程管理，通过优化的治疗方案，有望达到40-50个月的PFS。

5、免疫组化、FISH、RT-PCR、二代测序均可检出ALK融合，在初次找药时均可用。耐药查因和指导换药需用二代测序。

网友问答

1、ALK、EGFR双突变患者该如何治疗？

答：

EGFR突变和ALK重排，在多数情况下相互排斥。但EGFR激活又是ALK耐药原因之一。
数据统计显示，亚洲NSCLC人群中“双突变”发生率1.3%，随着二代测序技术的普及应用，更多“双突变”的患者被检测出来，这个比例还可能有所上升。目前主要包含2个治疗方向：

治疗方向1，单靶点，用EGFR-TKI还是ALK-TKI？

根据2016年底的一篇回顾性研究报道，对于EGFR突变和ALK融合共存的NSCLC，一线使用EGFR-TKI或ALK-TKI做了比较分析，结果显示在PFS方面，EGFR-TKI优于ALK-TKI。最后作者认为，一线EGFR-TKI可能是合理选择。后续是否应用克唑替尼根据ALK融合状态、EGFR和ALK磷酸化水平决定。

由于双突变较少见，文章纳入的患者也只有11例，因此对数据略有影响。但在笔者与一些医生的交流中，医生的临床实践结果也是大多数病人都可以通过EGFR-TKI得到有效缓解。

治疗方向2，双靶点，Brigatinib

Brigatinib可同时靶向EGFR和ALK，并且在今年5月份获得了FDA批准上市（用于ALK阳性）。因此有病友可能会考虑用这个药。但值得注意的是，Brigatinib除了对普通突变有效以外，也是ALK的L1196M、EGFR的T790M看门基因的抑制剂，直接使用是否会导致C797S等难治性突变提前到来？目前还缺乏Brigatinib用于“双突变”患者的数据，建议谨慎考虑。

2、我家ALK检测结果为（少+），阴性对照为为阴性，后ALK融合基因检测结果为阴性，EGFR、KRAS、ROS-1都是阴性。若盲试，是否可以参考ALK突变？

答：

（1）病友认为免疫组化弱阳性是由于ALK点突变引起的？其实这个概率非常低，因为原发ALK点突变少见。

（2）由于不同ALK点突变对应的靶向药物也不太一样，直接盲试可能会面临多种ALK抑制剂选药的问题。

（3）肺癌常见的靶向药靶点基因除了上面这几个，还有MET、RTE、HER2、BRAF等。

建议可以用组织做一个二代测序，一方面验证是否有ALK点突变的存在，另一方面也检查有无其他几个靶点基因突变存在，争取更多使用靶向药物的机会。