冒死反对憨豆轮换疗法比较权威的回复。究竟如何？！只为活着的人抱团取暖。转闫主...

AZD9291和WZ4002的选择！--易瑞沙特罗凯凯美纳耐药后怎么办？
-------庆祝阿斯利康最新药物Tagrisso（osimertinib）上市

这篇文章断断续续写了一个多月，太忙了！！凑合看吧！


从波士顿哈佛大学医学院回国后，家里事情很多很多，基本上没有时间写东西。很多在哈佛医学院学习和感受都没有时间写。今天沉下心写一点最新的东西。

2015年 11 月 15 日，美国 FDA 对一款治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的口服药物授予加速批准。Tagrisso（osimertinib，AZD9291）现在被批准用于肿瘤有特定表皮生长因子受体（EGFR）突变（T790M）及其它 EGFR 阻断剂治疗后疾病恶化的患者，一个月需要花费1.4万美金（人民币8万左右吧）。又一个天价药啊，没有办法，各种基础研发、动物实验和临床试验花钱越来越多啊！这个涨价的趋势无可避免！

阿斯利康公司是个伟大的公司，它的易瑞沙（吉非替尼，主要作用于EGFR基因突变病人）开启了肺癌靶向药物治疗的新篇章，拯救了无数的肺癌病人，尤其是无数的亚洲女性。由于易瑞沙是此类药物的开拓者，对此药的一些原理还不是很清楚，所以实验设计时候有所不足，在2005年竟然被美国FDA勒令下市！后来因为在亚洲尤其是中国病人效果极好，才逐渐推广起来。刚开始实验得出的结论是：亚洲，女性，肺腺癌，不吸烟，这几个词深入人心。第二个药物特罗凯，充分吸取了教训并加以发挥，实验结果极好，治疗对象竟然加上了男性鳞癌！！后来进一步研究才发现其实是部分人群的EGFR基因突变比较多导致的。现在看来，这些都像是笑话。但是特罗凯因此的的确确赚了好多钱啊！！！这两个药物的相关分析，我以前的文章有详细介绍，就不多说了。后来中国自己又研制出相似的凯美纳，效果也差不多。

这些药物的最大缺点就是耐药问题：大概6-18个月后大多数病人会出现耐药，而且耐药以后肿瘤会“暴发”增长，病人很快就不行了。。。。当时所采取的方法无非就是化疗，换药化疗或者吃其他的靶向药物。后来发现这些耐药大多数是出现了T790M基因突变（二次突变，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变），于是怎么治疗T790M这个基因突变提上了日程。其中阿斯利康公司的AZD9291就是针对此基因的重磅药物。几乎与此同时WZ4002也在进行试验。这些药物统称为“第三代靶向药物”。其实我所在的DANA FARBER实验室经常接触这些药物，尤其是AZD9291，天天都在老鼠身上做实验，疗效怎么样我很清楚。而且哈佛医学院附属DANA FARBER癌症研究所全程参与了此药的研发和临床试验，所以现在所有的AZD9291的基础和临床数据基本上都是DANA FARBER（中文音译时会不同）发表的。
简单了解一下，AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活的和抗性突变的EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50%的抗EGFR治疗获得性耐药（比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳的耐药）是由T790M突变引起的，AZD9291可使这一挑战性的突变无效（AZD9291强效抵抗T790M）。
WZ4002也是针对T790M的第三代药物，我们实验室也在做动物实验。

具体的数据我无法细说，只能表达一下我的感受：在AZD9291和WZ4002这两个组的老鼠中，个人感觉AZD9291组是平均活的时间最长的，而且大部分老鼠治疗前后的胸部磁共振片子都是我看的（因为我是临床医生，他们做实验的基础人士看的没有我快，所以后来基本上相关的磁共振片子都让我看了），肺部肿瘤缩小很明显！当时我就感觉这个药很好，可以解决临床耐药的大问题！ 现在也就容易理解为什么FDA要首先批准AZD9291上市，是因为AZD9291的疗效是实实在在的好，FDA不傻的！其实今年AZD9291在国内做了大范围多省市的临床试验，疗效也是很好的。感觉国内可能会在两年内上市！！
当然，WZ4002效果也不错。但是“感觉”没有AZD9291那么好而已。

补充说明一下二代靶向药物：一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变，特别是19、21因子突变有显效，对于耐药，研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的，于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272，为了增加有效率，他们还加了个HER2靶点，满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了，结果却不理想，由于副作用，这些药无法用到有效浓度，在用到临床极限耐受浓度时，对EGFR+790突变的作用很弱，特别是对L858R点上的790突变基本无效


当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。美国临床试验和我们实验室的动物实验已经显示，大概12个月左右，AZD9291也会出现耐药。所以阿斯利康公司正在研制第四代靶向药物……生命不止，抗癌不止啊！！


另外，一些网友耐药以后为了延长生命，部分人在买AZD9291和WZ4002，甚至C0-1686……等刚刚开始做实验的非正版，自己配成药粉服用，并由此“总结”出各种经验……例如先吃WZ4002再吃AZD9291；极少数人还宣扬经常换用各种不同的靶向药物，说这样可以延缓耐药的出现，延长生命。说实话，这些做法是不可取的。因为大多数人都不知道效果怎么样，都是“跟着感觉走”。极少数效果好的人掩盖了大多数人效果不好的事实，因为人死了以后就不会发表不好的结果，只有依然活着的人才会继续推荐自己的“疗法”。在此我表示自己的看法：不推荐经常换药。还是应该吃到耐药以后再换有效的药物治疗！

转闫主治医师。

坐了沙发！心情高兴不起来！第四代药何时我们能吃上非正版啊？

发言好像被自动修改了！我是说何时能吃上YL药啊

不错，正是我所需要了解的知识，特别是关于9291的，很受益，感谢楼主

肌无力 发表于 2016-6-24 19:44
发言好像被自动修改了！我是说何时能吃上YL药啊

什么非正版？9291还是第四代？9291国内早就有了啊！只不过不对外个体销售，针对医院，实验室！黑市上面都是违法的不过也没办法！保命都是买的非正版吗……成品药没有批号。没有临床肯定不行的，现在各大肿瘤医院都有免费用药临床的！可以去肿瘤医院申请免费用药。

收藏学习了

哈哈，老兄的标题耸人听闻，何必要“冒死”？憨豆精神手里没有警察，没有军队，他什么也不是，倒是个癌病深重的人，反对他有何不妥，竟然要冒着生命危险？这有点像中学生的口吻，不像一个科学家或医生，因此标题与它的内容极不相称，降低了它的学术价值，如果不理会它的题材，内容的文字倒是有益的。

妈妈健康666 发表于 2016-6-24 21:46
什么非正版？9291还是第四代？9291国内早就有了啊！只不过不对外个体销售，针对医院，实验室！黑市上面都 ...

肿瘤医院都会有9291吗？要找医生申请还是怎么弄？

     轮番用药是有条件的，是双面的，如果降低了药效的敏锐度，那么轮番方法反而会大大降低缩短幸福时光

      那么就有间歇方法。之前拜读过一位老师的方法，很不错，运用各种靶向药的血液浓度来控制时间的空窗，很合理，而且安全系数也高。只要是用药准确，会形成一种身体均衡的状态，这种状态就是最佳的与癌共舞的状态，带瘤生存的幸福时光！
   
      我不是反对憨豆的轮换，我之前还学习问过论坛轮番方法的成功者，但是没有很多人回复，而且还被删帖，轮番方法的确很高明，而且理论依据也有，但是我们是不同的个体，自己的免疫力，免疫系统都有差别，癌细胞的进化与变异都有所不同，当然还存在很多医学解释不了的东西存在。这种个体化差异不能复制到广大病友身体当中去尝试。有成功的也有不成功的。但是大部分都是吃一种药耐药后再换药。这么走到生命的终点的。

     那么轮番是否适合自己这需要去论证。 但是间歇的方法对于cea正常值的或者才几十一百以内的，还是可以考虑的！毕竟你的免疫系统还是很强大的，可以自身老对抗癌细胞，并且加上靶向药的武装，空军，坦克大炮的支援，癌细胞还是很稳定的。   
方法：

      5+2  吃5天休息两天     用药cea一个月没什么变化的情况下在改到

      3+2                            cea正常或者微微上下都是可以在下降到临界点的
   
      2+2                            这样变化的尝试，找到用药的最低用量。维持身体的均衡
   

楼主专业，憨叔大气。