肺癌基础知识搬运

肺癌诊疗发展旅途中的那些“里程碑”（1972-2013）

2013-11-04 肿瘤前沿

20世纪70年代

1972年
首次描述肺癌淋巴结分布图
放疗被引入SCLC和NSCLC的综合治疗试验中

1974年
罗莎琳·雅洛（Rosalyn S. Yalow）发现小细胞肺癌（SCLC）是一种分泌异位激素的肿瘤

1975年
发现SCLC和NSCLC对化疗药的反应不同，后者反应较差，前者反应稍好

1976年
通过细胞学明确了肺癌的组织学类型
确定了吸烟剂量和烟龄与肺癌死亡的关系
石棉与肺癌的相关性被揭示
首次报道采用卡介苗（BCG）对早期肺癌进行免疫治疗

1978年
纵隔镜用于手术术式的选择
胸部CT用于肺癌分期和放疗计划

1979年
顺铂获得美国食品药品管理局（FDA）批准，该药联合依托泊苷在SCLC中显示出高活性


20世纪80年代

1980年
60 Gy 被认为是放疗治疗NSCLC的最有效剂量

1983年
揭示二手烟对肺癌的影响
采用有创性较小的支气管针吸活检术进行纵隔淋巴结分期

1985年
建立100余种SCLC细胞系

1986年
提出新的肺癌分期系统
术后辅助化疗可改善NSCLC患者生存

1987年
化疗联合胸部放疗有助于改善SCLC的局部控制
明确化疗作为体能状态（PS）评分较好的SCLC患者的标准治疗

1989年
生活质量（QoL）评估工具获确认
不推荐胸部X线和痰液检查用于肺癌筛查
FDA批准卡铂用于治疗NSCLC


20世纪90年代

1992年
提出非小细胞肺癌（NSCLC）的新亚型：基底细胞癌
EGFR被确认是肺癌防治的靶点
放化疗联合较单纯放疗有利于改善NSCLC患者生存
在SCLC治疗中，三药联合证实并不优于两药联合
紫杉醇获得FDA批准

1993年
肺癌和心肺疾病与空气污染密切相关

1994年
长春瑞滨获得FDA批准

1995年
明确正电子发射断层扫描（PET-CT）作为胸部手术术前分期的组成部分

1996年
吉西他滨被FDA批准与顺铂联合用于NSCLC的治疗

1997年
修订TNM分期，包括将Ⅰ期和Ⅱ期细化为ⅠA、ⅠB和ⅡA、ⅡB期
格伦沃尔德（Grunenwald）术式被明确用于难治性肺尖部癌的外科治疗

1998年
卟吩姆钠（porfimer sodium）被FDA批准用于早期NSCLC的治疗


21世纪

2000年
吸烟导致女性肺癌死亡率增加
新辅助治疗显示出有利结果

2002年
唑来膦酸被FDA批准

2003-06年
吉非替尼、厄洛替尼和贝伐珠单抗依次被批准用于NSCLC的治疗

2004年
PET-CT可改善NSCLC 放疗计划中的靶区定义
发现某些EGFR突变与EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效相关
培美曲塞联合顺铂被FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤的治疗

2005年
提出在化疗和靶向治疗前须明确组织学类型的治疗流程

2007年
在NSCLC中发现了EML4-ALK融合基因
拓扑替康被FDA批准用于SCLC的治疗

2008-09年
培美曲塞被批准用于局部进展或转移性NSCLC的联合治疗和维持治疗

2010年
在约60%的肺腺癌患者中明确了可作为靶标的遗传学异常
揭示支持和姑息治疗对患者生存和治疗依从性的影响
通过确定生物标志物来明确最佳治疗，迎来个体化医学时代
FDA批准地诺单抗用于骨转移的治疗

2011年
克唑替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的治疗

2012年
明确了靶向PD-1/PD-L1通路在肺癌中的临床活性
紫杉醇联合卡铂被FDA批准用于NSCLC的治疗

2013年
FDA批准阿法替尼用于治疗EGFR突变型NSCLC患者

总部位于美国丹佛的国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一致力于肺癌和胸部恶性肿瘤研究的全球性组织，也是世界肺癌大会（WCLC）的主办单位，该协会的成员包括80余个国家的近4000 名肺癌专家。今年恰逢IASLC成立40 年，在当地时间10月27 日举行的庆祝专场中，包括美国科罗拉多大学肿瘤中心弗雷德·赫尔什（Fred R.Hirsch）教授在内的4 位重量级专家发表了精彩演讲。诚然，在这40 年中，人们对于肺癌的认知有了长足进步，研究成果频出，诊疗措施不断优化。然而，面对肺癌这样一种异质性较强的肿瘤，前路漫漫，有太多困惑等待解答，步入“不惑之年”的IASLC 依然会奔走在抗击肺癌的路上，为解惑肺癌而求索不止。
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【Best of WCLC】世界肺癌大会 - 中国行之精华荟萃

2013-12-06 肿瘤前沿
11月29-30日，羊城广州迎来世界肺癌大会会后会（Best of
WCLC）的首次“到访”。据会议主席、广东省人民医院吴一龙教授介绍，本届世界肺癌大会（WCLC）的中国特色随处可见——首日即设置了中国肺癌防治联盟（CALC）专场，全国百余位医生参会，近百篇中国口头报告和壁报研究，CTONG
0806研究入选WCLC新闻发布会……而随着莫树锦教授当选2013-2015年度国际肺癌研究协会（IASLC）主席及吴一龙教授当选为IASLC的理事会（Board
of Director）委员，我国学者在国际肺癌舞台上将有更大发言权，在中国举办WCLC指日可待。下文摘选本次Best of
WCLC精华内容，以飨读者。

国际肺癌领域“中国好声音”
上海交通大学医学院附属上海市胸科医院  陆舜教授：
多项中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）研究“亮相”本届WCLC。
CTONG
0806研究结果提示，对于EGFR基因野生型晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，培美曲塞组无进展生存（PFS）和疾病控制率均显著优于吉非替尼组，且扩增受阻突变体系（ARMS）方法优于直接测序。
另外，FASTACT研究证实，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与化疗交替治疗模式可改善EGFR突变和部分未知突变晚期NSCLC的客观有效率（ORR）、PFS及总生存（OS）。会上，CTONG
1101研究的初步结果显示，厄洛替尼与GC（吉西他滨+铂类）交替使用新辅助治疗ⅢA期NSCLC，ORR达46.2%。
而另一项CTONG
0904研究（TFINE）则表明，多西他赛60 mg/m2与75 mg/m2的疗效相似，但前者更适合中国患者；且多西他赛60
mg/m2维持治疗较最佳支持治疗能延长晚期NSCLC患者的PFS期。
开启克服靶向治疗耐药新时代
中山大学附属肿瘤医院  张力教授：
会上，3项阿法替尼（二代TKI）治疗EGFR突变阳性者的研究（LUX-lung 2、3、6）结果提示了其对非经典突变肺癌（外显子18
G719X突变、外显子20 S768I突变及外显子21 L861Q突变）有一定疗效。
抑制EGFR、ALK基因的药物发生耐药的常见机制包括耐药突变、旁路通道激活及其他。会上，AURA研究显示，EGFR敏感突变和耐药T790M突变的不可逆抑制剂AZD9291显示了初步疗效，患者耐受佳，值得未来在EGFR突变NSCLC中进一步研究。
而对于克唑替尼（crizotinib）治疗失败的ALK阳性NSCLC，AF-002JGⅠ期研究提示，alectinib对脑转移者有作用：治疗6周后患者脑部病灶明显缩小。
可见，新型高选择TKI为存在驱动基因突变（包括耐药突变）的肺腺癌提供了更有效、安全的治疗。对于EGFR突变NSCLC，TKI已成为治疗主要组成部分。在此基础上探索各种手段的联合治疗可能改善疗效。
肺癌化疗进展和思考
同济大学附属上海市肺科医院  周彩存教授：
近年来，肺癌化疗进展主要集中在以下方面：根据组织学类型选择治疗方案；高效、低毒化疗药物维持治疗有生存益处；靶向治疗的加入进一步改善疗效。
BEYOND研究结果显示，对于我国晚期或复发非鳞NSCLC的一线治疗，PC方案（紫杉醇+卡铂）联合贝伐珠单抗可延长PFS期，EGFR突变阳性是患者预后的影响因素，但不是贝伐珠单抗疗效的预测因素。
会上，对两项Ⅲ期研究的研究间分析探讨了培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC的模式。结果显示，PARAMOUNT研究的治疗模式（一线至少4个周期培美曲塞+顺铂诱导治疗后培美曲塞维持）较JMDB研究的治疗模式（最多6个周期培美曲塞+顺铂）显著延长了晚期非鳞NSCLC患者的OS期和PFS期。未来，如何个体化选择维持治疗将是重点。
ESOGIA-GFPC
08-02Ⅲ期研究未能证明根据综合老年评估（CGA）制定治疗决策可改善老年Ⅳ期NSCLC患者无治疗失败生存，但以卡铂为基础联合培美曲塞或吉西他滨方案可行，患者耐受良好。
NSCLC的多基因时代
华中科技大学同济医学院附属协和医院  伍钢教授：
莫树锦等在WCLC上报告，FASTACT-2研究中晚期NSCLC患者一线治疗时血浆EGFR（pEGFR）突变DNA的动态变化如下：血浆游离DNA及EGFR突变特异性DNA在治疗第3个周期（C3）降低，而当疾病进展时又升高；在接受GC联合厄洛替尼一线治疗的患者中，若基线和C3
pEGFR突变均阳性，则提示PFS和OS较差；对于EGFR突变并接受一线TKI治疗者，C3
pEGFR突变状态可能是疗效的预测因子，但这有待前瞻性研究的进一步证实。
另外，肺癌突变联盟（LCMC）研究通过筛查1007例肺腺癌基因表型发现，63%有驱动基因突变，根据驱动基因状态选择相应靶向治疗可改善生存，有驱动基因突变并接受靶向治疗者较未使用者生存改善。未来，NGS（二、三代测序技术）可显示肿瘤复杂网络，靶向治疗“轻松”应对癌症甚至癌前病变可能成为现实。
多学科治疗的思考
浙江省肿瘤医院  范云教授：
ENSURE研究结果曾表明，对于亚裔EGFR突变NSCLC，厄洛替尼较化疗能显著改善PFS。会上一项东亚Ⅲ期研究显示，对于EGFR野生型患者，一线TKI没有益处，这与目前共识一致。会上，RTOG
0617研究显示，对于Ⅲ期不可切除NSCLC，在标准放化疗基础上增加西妥昔单抗不改善总人群的OS或PFS；高剂量放疗（74
Gy）不优于标准剂量放疗（60
Gy）。另外，视频辅助胸腔镜（VAT）胸膜部分切除可改善胸腔积液控制，并改善患者生活质量，可考虑用于伴胸腔积液恶性胸膜间皮瘤的治疗。
谁将赢得肺癌未来发展的先机？
广东省人民医院  吴一龙教授：
迄今，肺癌分类的发展经过了一个从临床病理学到分子学的飞跃。但是，临床肿瘤学仍有极大的提升空间。
肺癌的分子事件并不简单。皮科尔（Pikor）等发现，不论是基因拷贝数的增加还是丢失，腺癌与鳞癌的表现都是不同的；而且，即使是对于同一信号传导通路，腺癌与鳞癌中的具体基因表达情况也不同。因此，并非我们了解了某个驱动基因就可以“一劳永逸”了。克里奥（Criello）等通过将常见癌症统一进行分析发现，其实癌症的分子事件，有的是以基因扩增为主，有的是以基因突变为主。具体到肺癌，腺癌是以基因突变为主，而鳞癌则是以基因扩增为主。这也解释了为何近年来肺癌靶向治疗的进展主要集中于腺癌而非鳞癌。在这些分子事件中，基因突变又可被进一步分为17种类型（M1-17），基因扩增则可被分为14种类型（C1-14），而每种类型都可能有相应的药物。因此，研究者进一步通过系统生物学方法列出了突变型和扩增型肺癌的治疗策略，即根据癌症基因是突变还是扩增，对治疗进行重新分配。例如，对于M4-8型肺癌，除须抑制PIK3CA通路外，还应同时抑制AKT和mTOR；而对于C2型肺癌，须同时抑制PIK3CA、AKT、CCNE1-CDK2、BRD4通路。
可见，未来对于肺癌的治疗，重要发展方向可能是先通过下一代测序法（NGS方法）将患者分为突变型或扩增型，然后再根据其具体突变或扩增的类型而给予更加针对性的治疗。
不过，我们还应该意识到，癌症的生长是多种因素共同作用的结果。其中，既包括癌症的局部因素，如基因突变导致细胞周期不受控制及癌症微环境（癌细胞刺激血管和淋巴管生成）的影响，还包括全身因素的作用，如免疫系统失活及激素、营养等的相互影响。因此，在不远的将来，泛组学和系统生物学将是重要挑战。谁能最先综合掌握这些先进技术，谁就可能赢得发展的先机。
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常用肿瘤标志物图解
2014-05-17 肿瘤免疫细胞治疗资讯
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肿瘤标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学、生物类物质。本文为列出了17种人体不同器官中的常用肿瘤标志物。

1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。

2、癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。

3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。

4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。

5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。

6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。

7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。

8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。

9、铁蛋白（SF）铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。

10、前列腺特异抗原（PSA）PSA是由人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，PSA主要存在于前列腺组织中，女性体内不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值＜4μg/L；PSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。血清PSA测定是前列腺癌术后复发转移和疗效观察的监测指标。在血液中以两种形式存在：结合PSA和游离PSAF-PSA/T-PSA比值是鉴别前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指标。F-PSA/T-PSA＞0.25多为良性疾病；F-PSA/T-PSA＜0.16高度提示前列腺癌。

11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。

12、β2微球蛋白(β2-MG)β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）表达在大多数有核细胞表面。临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在肾功能衰竭、炎症及多种疾病中均可增高。故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。

13、神经元特异性烯醇化酶（NSE）NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。

14、细胞角蛋白19（Cyfra21-1）Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。

15、鳞状细胞癌抗原（SCCA）鳞状细胞癌抗原（SCCA）是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4，正常人血清含量极微＜2.5μg/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌，膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。

16、核基质蛋白-22（NMP-22）NMP-22(NuclearMatrixProtein-22)是细胞核骨架的组成成分。与细胞的DNA复制、RNA合成、基因表达调控、激素结合等密切相关。膀胱癌时大量肿瘤细胞凋亡并将NMP22释放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL为临界值，对膀胱癌诊断的敏感度为70%，特异度78.5%。对浸润性膀胱癌诊断的敏感度为100%。

17、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）AFU是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。

肿瘤标志物（TM）的检测意义重大，概括如下：

一、肿瘤筛查
肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。
AFP：筛查原发性肝癌。
PSA：50岁以上男性筛查前列腺癌。
高危型HPV ：筛查宫颈癌。
CA125+超声：50岁以上妇女筛查卵巢癌。
肿瘤标志物异常升高，无明显症状和体征，需进行复查、随访。如持续增高，应及时确诊。

二、诊断
辅助诊断：肿瘤标志物的特异性不够强，不能单纯依据肿瘤标志物确诊肿瘤，但可提供进一步诊断线索。
鉴别诊断：本-周氏蛋白、AFP、HCG、PSA等具有特征性癌谱。
不能定位诊断：肿瘤标志物缺乏组织器官特异性。
动态观察：肿瘤标志物进行性升高具有明确诊断意义；良性疾病的标志物升高为一过性；
恶性肿瘤的标志物升高为持续性。

三、监测病情和疗效
监测疗效、复发转移是肿瘤标志物最重要的临床应用。
肿瘤患者经手术，化疗或放疗后，特定的肿瘤标志物含量升降与疗效有良好的相关性，通过动态观察可反映肿瘤有无复发、转移。
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关于癌症你知道多少？（01 - 10）
来源：奴隶社会  原作者：菠萝 （本文版权归原作者所有）

（一）进步和困境
一不小心跳进 ”二十一世纪是生物的世纪“
这个大坑已经有十多年了，这么多年来，从本科到博士，从中国到美国，从学校到药厂，第一手，第二手，第N手的癌症研究资料接触很多。随着中国污染加剧，医疗条件改善和人们健康意识增加，周围患上癌症的人似乎越来越多。病人多，问题就多，谣言也多，鉴于最近时不时都有人咨询我各种各样关于癌症的问题，我觉得写一些科普小知识也许有些意义。朋友中很多生物研究，转化医学和临床医学的专家，也欢迎大家批评指正。
在过去的几十年，人类投入了大量的人力，物力和财力来和癌症作战，我们对癌症的认识有了长足的进步，一系列新的抗癌药物已经上市，几千个新的药物正在进行临床试验。对很多癌症如肺癌，皮肤癌，前列腺癌，乳腺癌等，现在都有了更有效的治疗手段。例如罗氏公司2011年上市的药物威罗菲尼片（vemurafenib），对部分恶性黑色素瘤病人有非常明显的效果。有些病人的癌症消失到了无法检测的程度，他们的身体也几乎恢复到了生病前的状态（图B）。考虑到恶性黑色素瘤病人往往以天计算，这类新型药物的作用可以说是革命性的。
可惜，在医生和病人欢呼雀跃的时候，新的数据给大家泼了一盆冷水：在看起来似乎治愈了的病人身上，仅仅两个月以后，肿瘤又回来了
（图C）。而且这次，威罗菲尼片不再有效，复发的癌症比以前的更加凶猛，很快就夺取了病人的生命。
这就是人类和癌症作斗争中面临的最残酷现实和挑战：抗药性和变异性。我们对癌症的治疗之所以效果有限，很大程度上是因为我们还不完全理解癌症如何产生抗药性，不理解为什么抗药性的癌症进化得越来越快，不理解抗药性的种类是有限的还是无限的，等等。
人类和癌症在过去几十年的对抗，取得了很大成果，肯定不是完全失败，但是由于生物学基础知识的匮乏，目前的研究还很初级。就像我们想制造火箭，但是现在却还没有“相对论”。生物学需要更多基础研究的突破，需要各个学科的人加入，我们离最终攻克癌症还有很长的路要走。
参考文献：
Wagle， N.， et al.， Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in
melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol， 2011. 29(22)： p. 3085-96

（二）癌症和肿瘤
癌症和肿瘤这两个词经常通用，一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话，这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”，癌症的属性是“恶性”，所以恶性固体肿瘤就是癌症，血液癌症不是肿瘤，良性肿瘤不是癌症，清楚了么？
用数学公式来表示的话：
癌症 = 恶性肿瘤 + 血癌
肿瘤 = 良性肿瘤 + 恶性肿瘤
良性癌症 = 说错了
这俩在英文中也是有区别的，肿瘤的英文是Tumor或者Tumour，癌症的英文是Cancer。
说起Cancer，对喜欢研究星座的各位宅男宅女们应该不陌生，因为巨蟹座的英文就是Cancer！ 巨蟹座同学们，哭吧哭吧哭吧不是罪。
关键是这俩名字有联系么？还真是有的。
癌症Cancer的名字来源于公元前400多年的希腊传奇医生，号称西医之父的希波克拉底（Hippocrates）。有意思的是，几乎和他同时，中国（春秋战国时期）也出现了中医的重要奠基人物：扁鹊。中西方现代医学几乎同时起源，但是各自发展，到后来就渐行渐远，形同陌路，可能是分久必合，现在又有不少人想把中西医学理论统一起来，我觉得够呛。某一次希波克拉底在观察一例恶性肿瘤的时候发现肿瘤中伸出多条大血管，看着就像螃蟹的腿一样，于是他就用希腊词的螃蟹Caricinos来称呼这种疾病，到英文里面就是Cancer，大螃蟹的意思。所以癌症也可以叫大螃蟹病。
参考文献：
“The History of Cancer”. American Cancer Society. 2014

（三）癌症到底怎么致命的
大家谈癌色变，主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的，可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤，做完手术就没事，但是有人的肿瘤还没有看到，病人就去世了呢？
首先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性，2012年有个著名的越南人Nguyen Duy
Hai，4岁开始就长肿瘤，等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤！在这26年中，他慢慢失去行动能力，但是奇怪的是，他居然没有太多别的症状，在做完手术后，看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖，但是如果位置不在关键内脏，实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤，因为如果是恶性，是没有机会长这么大的。
良性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥？是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移，属于“钉子户”，所以只要手术切除肿瘤本身，基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小，都已经发生了转移，有可能在血液系统里，可能在淋巴系统里，也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症（比如乳腺癌）转移一般首先到达淋巴结，然后才顺着淋巴系统到达其他系统，所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查，如果淋巴结里面没有肿瘤细胞，病人风险较小，一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。
那癌症到底是怎么致命的呢？首先得说这个问题没有确定答案，每个病人个体情况都不同，最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来，往往和器官衰竭有关，或是某一器官衰竭，或是系统性衰竭。肿瘤，不论是否恶性，是否转移，过度生长都可能会压迫关键器官，比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡，肺癌生长填充肺部空间，导致肺部氧气交换能力大大降低，最后功能衰竭而死，白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。
癌症如果转移以后，危险性大大增加，一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤，危害自然就大，另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方，比较要命的地方是脑转移，肺转移，骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点：由于器官的重要性，手术往往很保守，很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事，手术摘除乳房就好了，病人可以正常存活几十年，但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部，就很难治疗了，因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以大家自己，还是自己父母一定要每年去医院定期体检，早发现几个月，也许就能多活几十年。
癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的，而是一个系统衰竭。有很多癌症，由于现在还不清楚的原因，会导致病人体重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丢失，这个叫“恶病质”（Cachexia）。这个过程现在无药可治，是不可逆的，无论病人吃多少东西，输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应，内分泌调节至关重要，病人很快会出现系统衰竭。
例如全民偶像乔布斯，靠金钱支撑，在诊断胰腺癌后活了8年，可谓是不小的奇迹，但是大家仔细看他得病前后照片对比，能清楚发现他身上的肌肉和脂肪几乎消失殆尽。最后还是由于呼吸衰竭而去世。
参考文献：
“Metastatic Cancer Fact Sheet ” National Cancer Institute
“Apple CEO Jobs's Health Reports Since Cancer Diagnosis in 2003：
Timeline”.Bloomberg.

（四）：癌症为啥这么难治
在我长大的过程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我，癌症和艾滋病哪个会先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
癌症为啥那么难搞？我看来有三个主要原因。
第一个原因是癌症是“内源性疾病”：
癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素。抗生素为啥好用，因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而病人全身而退。
搞定癌症就没那么简单了，癌细胞虽然是变坏了人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百的勾当，这就是大家常听到的
“副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌细胞当然很有用，但是可惜，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的，比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要，化疗药物杀死癌细胞的同时，也杀死了毛囊细胞，这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死，因此化疗病人的免疫系统会非常弱，极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死，于是病人严重拉肚子，没有食欲，等等等等。
这样严重的副作用，让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡，甚至
“妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制，而且不能一直使用，必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。 世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。
比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。常有人问我：美国有什么新的治肺癌的药么？我说：有是有，但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准，它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢？
肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。
当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司新开发的药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题，为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。（这个药中国还没上市，目前正在中国做临床试验，期待在不久的将来，中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药）。
因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物，每一个新药的开发成本？10年时间+20亿美金！这样大的时间金钱投入，导致我们进展缓慢，要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。
第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的，让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。但是生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死了99.999999%的细菌时，一个或者两个细菌突然进化出了抗药性，他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。
生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。
Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。
参考文献：
1： “Comparison of Cancer Incidence between China and the USA”, Cancer Biol Med. 2012
2："Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas", Nature
Genetics, 2014
3： “Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”, the New England
Journal of Medicine, 2014

（五）：什么导致了癌症
导致癌症最重要的因素是什么？基因？污染？饮食？抽烟？都不是，和癌症发生率最相关的因素是年龄！
2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》，从下图中可以清晰地看出：第一：无论男女，癌症发病率从40岁以后就是指数增长；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。
绝大多数我们熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直肠癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什么时候听说过小孩得肺癌，肝癌的？
（我下一章专门讲幼儿为什么会得癌症）
随着人类平均寿命的增加，得癌症的概率越来越高是不可避免的。为啥苍蝇很少得癌症？因为他们寿命很短，还没得癌症就挂了。我们的宠物狗和猫都会得癌症，原因是他们的寿命可以到10多年，相当于人的70~100岁，因此得癌症概率不低。
那么其它因素有关系么？肯定有。
癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因，真正和癌症有直接关系的的大概一百多个，这些癌症基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就非常高
(1)。那基因为啥会突变，啥时候突变？基因突变发生在细胞分裂的时候，每一次细胞分裂的时候都会产生突变，但是多数突变都不在关键基因上，因此癌症发生仍然是小概率事件。细胞啥时候分裂？生长或者修复组织的时候。
我自己总结的数学公式是：癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)
在这个公式中，e 对每个人都是一样的，关键是a和b两个因子。我觉得很多和癌症相关的原因都可以用这个公式推导和解释：
（a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。
（a）人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等等等。
（b）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。去年好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 （Angelina Jolie）在纽约时报撰文，说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳（2）。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变，有了这个突变，她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母亲都很早就得乳腺癌，她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的这个举动，当时我从科学眼光看有点冲动，因为不能保证其它部位（尤其是卵巢）不会发生癌变，但是她的勇气还是让我无比佩服。后来我听说朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一个词：“壮士断腕”。
癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)
大家不妨把自己感兴趣的因素找出来，看看这个公式是否真的适用。
参考文献：
1：Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature.
2013, 499(7457);214-8
2： http://www.nytimes.com/2013/05/1 ... share&_r=1&

（六）：儿童为啥会得癌症
通常，癌症是一种老年病，随着年龄增加，各种癌症的发病率都直线上升。但是凡事都有例外，我们生活中应该听说过不少年轻人，小孩甚至婴儿得癌症，尤其是白血病的故事，这是为什么？
癌症是由突变引起的，后天因素导致突变需要时间积累，在短短几年以内是不可能纯靠后天因素导致癌症的。因此可以肯定，婴儿，或者几岁的儿童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遗传了致癌基因，要不然就是在怀孕的过程中因为种种原因胎儿产生了突变（1）。
现在生物检测技术的一个重要任务，就是在怀孕过程中尽早检测出先天突变，如果证明宝宝有严重遗传疾病，父母至少能选择是否流产。基因检测技术的成熟和致癌基因的认识，让我相信父母是否携带致癌突变应该会成为孕前体检的常规项目。而在怀孕过程中出现的突变检测相对要困难很多，主要原因是胎儿发育中要获取样品很困难。传统的检测如唐氏综合症筛选还依赖于羊水穿刺，这是一个手术，对胎儿发育也有一定的风险。很多的人正在为无穿刺检测技术而努力，这是一个巨大的市场，相信几年之内就会有突破性进展。
但是无论检测技术如何先进，一个让人头痛的难题将始终存在：即使知道胎儿有了基因突变，由于生物体的复杂性，也不一定100%会得癌症，这个时候父母将面临一个非常困难且没有正确答案的选择。是冒险生下来还是继续等待下一个健康的宝宝？相信随着基因检测技术的成熟和广泛应用，这个问题将日益突出。
现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症，癌症是儿童死亡的第一杀手（2）。儿童癌症中最常见的是白血病，占了近40%
(见下图），这是我们为什么老是听到儿童得了白血病需要骨髓捐赠的故事。其次是神经系统肿瘤，然后是骨头和各种软组织肿瘤。
治疗儿童肿瘤采用的办法也是手术+化疗+放疗。对比成人癌症，化疗和放疗对于儿童癌症往往有着惊人的效果，即使不考虑骨髓移植治愈白血病，很多儿童病人也能够被传统化疗放疗治愈。其中的原因可能是复杂的。第一：儿童癌症的突变往往很少(3)，因此癌症产生抗药性的可能性低；第二，和传统想法不同，儿童接收化疗和放疗的剂量相对体重来说往往超过了成年人，这是由于儿童组织修复能力比较强，能够忍受更强的化疗和放疗带来的副作用。这两点是儿童癌症的治愈率远远高于成人肿瘤的重要因素。
但是有得就有失，高剂量化疗放疗在治愈肿瘤的同时，会给儿童带来各种各样长期且严重的副作用：神经发育不全，智力低下，抑郁容易自杀，不孕不育等等
(4)。因此，对儿童癌症的药物开发迫在眉睫。
可惜，相对于我们对成人癌症的投入，对儿童癌症的研究远远落后。根本原因是由于儿童癌症数量较少。这一方面导致样品数量不足，因此基础研究到医学转化研究的实验室都比较少。更重要的原因，由于病人少，大药厂往往不愿意投入人力物力财力来专门研究儿童癌症，其一是临床试验很难进行，其二是因为即使做出药来也不能收回成本。最后，因为周围儿童癌症病人少，社会对这种疾病的关注不够，对政府的压力也不足。
我近几年开始参与儿童癌症的研究，和各方面的人都有很多接触，感触良多。上个礼拜去长岛冷泉港开了个横纹肌肉瘤的会议，赞助者是一对夫妇，他们的儿子去年由于这个疾病而去世了。横纹肌肉瘤全美国一年只有400个左右病例，多数是儿童。由于病人少，这个疾病的存活率在过去30年没有任何变化！该夫妇家境非常富裕，在全美国最好的肿瘤医院使用了最贵的药物，但是在治疗过程中仍然深感绝望。因此在儿子去世之后设立基金，希望能够唤起社会对这类“
罕见病”的重视。
在会上，我见到了他们和其他几对患者父母，听到几位医生讲诉病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我觉得只有亲身见到这样的例子，科研工作者才会知道自己的使命和责任。
和这些科研临床的朋友一起，我们建立了横纹肌肉瘤一个的宣传公益组织
(http://focusonrhabdo.org
)。这里面有我们能找到的所有和横纹肌肉瘤相关的内容，所有科研文章和进展都会随时更新，每个月会有科研，临床的专家进行网上讲座。病人家属之间也能互相交流和鼓励。在中国，
横纹肌肉瘤的研究就更加匮乏，很多医生都没有见过这种肿瘤，因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空闲时间，我会慢慢把
http://focusonrhabdo.org
上的重要网页翻译成中文，方便国内的医生和患者查询。
面对儿童癌症，一方面是病人家属的无奈，另一方面是科研资源的匮乏和药物开发的停滞。强烈呼吁大家增加对该方向的关注，只有社会和舆论推动政府作为，才有可能迫使药厂进行更多的投入。希望有一天没有儿童会再被癌症打倒！
参考文献：
1: American Cancer Society: What are the risk factors and causes of childhood
cancers.
http://www.cancer.org/cancer/can ... -factors-and-causes
2:http://www.acco.org/information/ ... ncerstatistics.aspx
3: Emerging patterns of somatic mutations in cancer,Nature Reviews Genetics, 2013,
14, 703-718
4: http://www.cancer.net/navigating ... ts-childhood-cancer

（七）：转基因食物会导致癌症么
“转基因”绝对是近几年在各个媒体出勤率最高的词汇之一，所有能炒的都炒过了，所有能吵也都吵过了。我只想负责任地说：目前为止没有任何一篇经得起推敲的高质量研究论文证明转基因食物能致癌。网上盛传的法国研究的大鼠吃转基因食物致癌的文章，我专业的评语是：”扯蛋”。当然很欣慰地看到这种哗众取宠的垃圾论文已经被撤稿了（1）：
官方：http://www.elsevier.com/about/pr ... chemical-toxicology
中文QQ：http://news.qq.com/a/20131129/013670.htm
“转基因食物完全无害”，本身就是一个在科学上无法证明的命题。即使它一直无害，保不齐100年后会不会有一个人因为转基因而嗝屁了呢？
作为严谨的科学家，我们只能说，在有人能证明它有害之前，它是无害的。作为不太严谨的科学家，我个人觉得转基因有害的可能性是微乎其微的。
这个一方面可以理解为自我安慰，因为我知道自己在美国长期吃各种转基因食物，所以说美国人不吃转基因的可以歇菜了。
科学家没事搞转基因干嘛？一是为了省钱，二是为了赚钱。
我们这种无聊科学家，搞些转基因农作物或者动物，无非是为了让它们在生长中产生竞争优势，要么长得壮，要么长得快，要么多结果，要么不被虫咬。归根到底，都是为了降低成本，喂饱更多人，这其实和以前袁隆平做人工选育水稻目的是一致的，只不过随着科学家对生物科学，尤其是基因重组技术理解的增加，我们终于可以不靠天吃饭，而自己能够构造出更优良的动植物来卖钱。地球人口还在高速增长，在2040年左右预计将达到80亿（2）。对食物的需求会翻一倍，如果没有转基因作物，随着土地减少，人口增加，很多人吃不饱，到时候还有人在乎转基因不转基因么？
大家谈转基因色变，但是到底什么是转基因，我估计除了被“二十一世纪是生物的世纪”忽悠进生物系的人之外，绝大多数人只是凭空想象。
转基因的本质是给细胞加入新的功能蛋白质，这些新蛋白质或许能促进生物体生长，或者能生产抗药性等等，但是无论如何，它们只是蛋白质。所以我们吃转基因食物，就是吃了传统食物+新蛋白质。那转基因食物是否致病的争论的本质就应该是新引入的蛋白质是否对人体有害。
我之所以觉得转基因有害的可能性微乎其微，是因为这种新引入的蛋白质有害的可能性微乎其微。
第一：人类还没有掌握自己创造全新功能蛋白质的能力。转基因引入的所谓新蛋白质，其实都是自然界存在的，只是我们把生物体A的某种优势蛋白，加入到生物体B中，让B获得这种特性。比如给牛转基因，加上人的胰岛素蛋白，这样牛奶中就可以提取胰岛素了，牛吧！既然是自然界中存在的蛋白质，那么转基因蛋白就没有理由比正常蛋白更有害。
第二：所有的蛋白质都是20种基本氨基酸构成的，在人的胃和小肠里都会被蛋白酶分解成氨基酸而被吸收。所以无论蛋白质是啥转基因的产物，最终被人体吸收的都是那么20种氨基酸。红烧转基因荧光双眼皮鲨鱼和红烧青藏高原纯净无污染鲤鱼，吃到肚子里都是一样的；麦当劳专供转基因五彩玉米饭和黑土地五谷杂粮营养饭，吃到肚子里也都是一样的。
总而言之，而对于转基因，大家大可不必谈“转”色变。我支持大家吃健康的食物，也尊重个人选择，如果你真的怕转基因，又能买到确定非转基因的食品，那固然好。如果像我一样，没有条件也没时间去鉴别每种食物是不是转基因，不如放轻松一点，与其天天窝在网上看转基因的新闻，不如出去跑跑步来得健康。
参考文献：
1： http://www.elsevier.com/about/pr ... chemical-toxicology
2： http://esa.un.org/wpp/unpp/panel_population.htm

（八）：怎么才能用上国外最新的抗癌药
自从用上微信，最近常有人问：“菠萝，我有个亲戚得了XX癌，听说美国有最新的药XX，但是中国没有卖，你有途径能买到么？”
这几年是欧美新抗癌药物研发的收获季节，在临床上有不少药物取得了挺好的效果，给患者和家人带来了希望。晚期肺癌，皮肤癌，前列腺癌，白血病等等都有了新的治疗方法。但是99%的新抗癌药都先在美国和欧洲上市，中国市场往往有几年的滞后。所以对中国的病人来说怎么买到只在欧美出售的抗癌药，是一个很现实的问题。
如果你爸是李刚，那我相信肯定会有神奇的办法，我下面说的只是针对普通家庭在不违法的情况下的选择。
首先要明确的是，抗癌药在美国（多数欧洲国家）是处方药，所以除去通过医生之外，是没有办法能够拿到的。对处方药的控制在欧美非常严格，对待医生没有看到病人就开具处方药的惩罚非常严重，会直接导致吊销医生执照。由于美国医生的工资非常高，所以正常情况下是不会有人冒险做这件事情的。这和“高薪养廉”很相似，一方面“高薪”，一方面“严打”，保证大家守规矩。这也从根本上堵住了
“合法” 出售抗癌药给中国的机会。
所以对刚开始的问题，抱歉，我没有办法买到。
那是不是就没办法了呢？也不是的，还是有一些其他途径。
最简单的处理是让病人直接来美国（或者欧洲）。只要来美国找到肿瘤科医生，满足条件后，就能用上最新的药了。但是这个选择有一个基本要求，就是病人身体要足够好，能坐长途飞机和顺利入关。
如果满足了这个基本条件，来美国看病就有两个选择，第一是走 “正门”， 第二是走 “偏门”。 “正门”
是指直接联系肿瘤医院，让它们出具邀请函，然后去签证。这个选择很安全，整个过程中会有美国医院全程指导，很有保障。但是问题是需要大笔资金做保障。众所周知，美国和欧洲的医疗是很贵的，完全靠着保险系统才让大家都能看病。从中国来看病肯定是没有保险的，所以医院为了安全，往往需要病人支付一大笔的保证金，才会出具邀请函，这个数额不同医院不同，但是对肿瘤科来说，上百万人民币是肯定的。“偏门”
就是冒充旅游来美，然后在这边以“低/无收入人群”看病，会省很多钱。在美国签证政策放宽了以后，病人以及家属可以用旅游的名义来美国，这样子就避开了让医院出具邀请函的步骤，因此不需要大额的前期保证。这个的问题是入关会有风险，如果被盘问，有被遣返的可能。我一方面理解大家走“偏门”的原因，另外一方面，这种行为对美国医疗系统和信用系统是巨大的损害，孰知每一个按照“低收入”来美国看病，然后在网上津津乐道的人，最终都由美国辛勤劳动的中产阶级给你们买单？我支持大家持旅游签证来美，省去前期麻烦，但如果财力能承受，请尽量不要滥用“低保”这个福利。
如果因为种种原因，病人不能来美，还有办法么？还有一个办法是去香港或者欧洲其他管制没有这么严格的地方购买。这是个巨大的市场，相信有很多人在做，万事问Google或者百度就好。
最后一个办法其实是我最想说，而大家往往不会直接想到的：在中国申请加入临床试验！由于中国市场巨大，现在最新的抗癌药，在欧美批准以后甚至之前，都会开始在中国进行临床试验，以希望尽快在中国上市，这中间往往有1~3年的时间。这其实是一个巨大的
“免费医疗”
的机会。临床试验的参与者通常不需要缴纳药物的费用，而且还常常受到特别照顾，甚至有补贴。只要找到新药在中国临床试验的消息，就可以到相关医院进行登记注册，如果满足要求，在中国就可以加入临床试验，比跑一趟人生地不熟的美国好多了。参与临床试验听起来有点让人担心：我的亲人是不是成了小白鼠呢？
不是的。传统意义上，参与临床试验很大的风险是疗效和剂量不准，药物可能完全无效，或者即使有效但是不知道该用多少，用量太低没效果，用量太高有毒性。但是抗癌新药在中国开始的临床试验相对安全很多，因为同样的药在欧美已经通过了2期临床试验，医生已经知道了疗效，有效剂量，最大耐受剂量等等信息。在这种情况下参与临床试验，和药物被证实批准后的治疗几乎没有任何区别。对了，被师弟们提醒，参与临床试验还有一个严肃的风险：有一定概率（一般小于50%）被分到
“对照组”，而不是 “实验组”。“对照组” 里面一般使用的是当下最好的治疗方式，”实验组” 里面用的才是新药。临床试验一般是
“双盲”，就是病人，医生都不知道谁是 “对照组”，谁是 “实验组”。所以参加临床试验和来美国接受治疗，还是有区别的。
查阅临床试验的数据库有以下几个：
（1）北美临床试验注册中心（ClincalTrials.gov）（http://clinicaltrials.gov/）
（2）中国临床试验注册中心（ChiCTR）（http://www.chictr.org/cn/proj/search.aspx）
（3）世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台（International
Clinical Trials Registry Platform，ICTRP) （http://apps.who.int/trialsearch/）
祝福大家都能用上新药，早日让癌症不再是绝症。

（九）：中医能治疗癌症么
上次写了网络上火爆的
“转基因”，不出意料，收到不少讨论，应接不暇，很有意思。我不禁感叹大众逻辑思维的缺陷和媒体对人思维的操控效果。今天想再讨论下另一个网络热门话题：“中医”，基本就是继续找骂的节奏。
先说明一下，这一期是我写的系列里面最不
“科学” 的一次，里面充满了我个人情感和个人价值观，与 “科学家” 身份无关。
我从小身体孱弱，中药汤吃了无数，西药也吃了很多。所以个人作为优秀小白鼠，对中医西医都有丰富的第一手资料。扁桃体发炎的时候有时吃青霉素胶囊，也有时候喝板蓝根冲剂，青霉素来得快，板蓝根来得很慢，但是最后反正都好了。很多
“小毛病” 都是这样，选中药确实没啥问题。
图片说明：双盲实验，西医证明一个药物是否有效的基本实验原则。
但是到了癌症这里，西医基本实现了垄断，从放疗，化疗，靶点药物，骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗，无一不是西医的理论和实践。
那么中医能治疗癌症么？作为普通群众，我觉得答案应该是
“能”，毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人；但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家，我又非常犹豫，因为我们并不知道病人 "如何/为什么”
被中药治好了。
中医和西医之争，我觉得更多是哲学之争，而非纯粹科学之争。中医强调
“系统” 和 “经验”，西医强调 “对症” 和
“证据”。在西医系统里面，你不仅需要治好病人，而且还要明确知道为什么治好了，所以我们在药厂一方面开发药物，一方面拼命寻找和药效相关的
“生物标记”（biomarker）。有一个能预测药效的 “生物标记”，是很重要的，比如诺华最新的抗肺癌药ZYKADIA‎，只对ALK基因突变的病人才有用
（1）。在临床试验和目前进入市场后，只有基因测序是ALK突变的病人才会使用ZYKADIA。
中医则完全没有这个
“困扰”，只要治好了病人，即使100个里面只治好了一两个，我们就会说中药有效！这是很多西方人不相信中医，很多中国科学家近年来对中医排斥的重要原因：中医到底是拼运气还是真科学？！
但是在癌症这件事情上，治愈率低不是根本问题。因为即使西方上市的抗癌药，不用
“生物标记”，而用到不筛选的癌症病人身上，效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上，有效率不会超过3%（因为只有4%左右肺癌病人有ALK突变，而ZYKADIA对70%左右ALK突变病人有效）。
其实，以往在
“生物标记”
被广泛理解和应用之前，很多抗癌药都过不了临床试验，因为这些试验药物对绝大多数(95%以上)病人都没效果。现在美国的药监局（FDA）正在联合各大药厂开展一个大项目：从以前
“失败” 的药物中淘金子 (2)。理由是虽然 “失败”
的试验药物在大规模临床试验中对多数病人都没啥效果，但是如果对其中有一个或者几个病人有效，如果我们现在能用新的生物检测技术，知道这一个或者几个病人有什么特别之处（基因突变，肿瘤代谢，表观基因组学之类的），也许这些
“失败” 的药物就能焕发青春，被开发成只针对有这类病人的 “特效药”。
我觉得相似的道理，中医治疗癌症之所以不受大家待见，是因为它对绝大多数人都没啥效果，但是如果能把
“生物标记” 的概念引入中医，是不是能从一定程度上改变大家的观点呢？还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西：靶点是未知的！西药的 “生物标记”
绝大多数时候都和药物的靶点直接相关，比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性，这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了，”调养五脏六腑”
“增强身体机能” “促进代谢废物排出”，说白了，就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中，这简直就是伪科学和民科。
我们之所以不知道中药的靶点，是因为我们不知道中药里到底有什么，特别是什么是有效成分。一堆的草药，动物尸体，粪便（不信啊，去查查
“夜明砂”）之类的东西煮在一起，谁知道里面到底啥是有效成分？别说中药了，你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么？
现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分，可惜成功的很少，但是偶尔也有运气好的，比如大名鼎鼎的
“青蒿素”，这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效，在世界上救了几百万人，在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖”
(3)。我个人觉得如果中药是 “单方”，提纯化合物可能还有希望，如果是 “复方”，用现在的技术和理念，大家真可以洗洗睡了。可惜，中药绝大多数都是复方。
目前，我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大，成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理，可能比用西医更好。西医因为靶点太单一，要做全面身体调理基本不可能的，这个时候，也许
“一锅乱炖” 的中药反而会好一些。
改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验，让客观效果说了算。这是不变的真理，对各种医疗办法和技术都适用，无论你是东方医学还是西方医学，喜欢混沌还是单一。
（本文为网络内容转载，不代表肿瘤前沿观点！）
最后说句不科学的幻想：最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功，虽然目前还是早期，只测试了很小部分病人，但是临床实验结果确实让人鼓舞，比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物，让很多只能活几个月的病人多活了几年
(4)！ 我一直觉得中医中很多药强调的所谓
“系统调理”，也许靶点是在免疫系统？！如果是这样，也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。
参考文献：
1： Shaw A, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J
Med. 2014;370(13):1189-97.
2: Cancer researchers revisit 'failed' clinical trials, Nature,
2013.http://www.nature.com/news/cance ... ical-trials-1.12835
3: Artemisinin: Discovery from the Chinese Herbal Garden, Cell. 2011 Sep
16;146(6):855-8.
4: http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASCO/46159
题图：西医做不到的一人一方，中医做到了！来自某中医治癌网站，可信度自辨。

（十）：我们是不是还不够努力
周一早上打开公司邮箱，突然看到这样一封信，一个极聪明热情，亲自合成出我提到过无数次的肺癌新药ZYKADIA的有机化学家朋友，刚40多岁，两年前发现并治疗过的早期肠癌转移了，现在被诊断为肠癌晚期。真是造化弄人。
转发这封信，因为它让我看到一个难以想象的乐观，积极，专注科学家的光辉。也再次提醒自己为什么选择了癌症生物学这个领域来消耗自己的青春。开发抗癌药物路途是艰难的，但是身边不少被癌症影响的亲人朋友不断鞭策着自己勇敢向前。随时问问自己：我是不是还不够努力？！
与所有癌症生物学科研人员共勉。
邮件标题：一个新的篇章——抗争与生命的庆典
大家好，我本来永远也没想过要写这封信的，至少我没想到在刚给大家在6月4号发了庆祝邮件后马上又写这样这封信。（Tom在刚在6月4号发信告诉大家两年过去了，他的癌症还没有复发，生活很幸福）
我刚刚拿到我最新的CT扫描结果：我的直肠癌不幸复发了。而且因为癌症已经转移到了我的淋巴和肺部，我这次被诊断为4级晚期直肠癌。一方面，我觉得这个结果无比荒谬，我自己感觉是百分之百的的健康。另一方面，因为医生从去年8月就已经发现我的淋巴结肿大，于是开始了各种检测，所以理论上我有10个月的时间来准备迎接这个坏消息。
当年我去年9月第一次拿到CT扫描结果，显示我“癌症可能复发了”的那天，我忍不住马上冲出门去跑了我人生的第一次半程马拉松。九个月以后，我再次拿到CT扫描结果，证实我确实得了4级晚期癌症后，我又马上冲出门去跑了我人生第二次半程马拉松。即使跑完超过22公里以后，我也完全没有觉得喘不上气，对一个癌症晚期病人来说还不错吧:-)
我最终的治疗方案还没有确定，但是看起来我这个七月份和人家休假回来就会开始接受相当高剂量的化疗。好消息是我的肿瘤长得非常慢，所以很有可能化疗的效果会很好。这个因素加上我良好的身体状况，医生觉得我很可能会活很长的时间，所以请大家不要太惊慌。如果真是那样，对我来说真是上天的恩赐，让我不仅能和我的女儿Amelie
& Eleni分享她们快乐的童年，而且还让我有更多的时间，和很多非常聪明非常努力的科学家一起，来研究更好的能 “治愈”
直肠癌的免疫类药物。对于科学研究，我是个强烈的乐观主义者。我的乐观也来自于和很多直肠癌晚期病人的交流，看到他们不少人都活了很长时间，甚至有人癌症最后消失不见了！如果这种奇迹能发生在他们身上，那也很有可能发生在我身上！总之我是非常乐观的！
除去标准的化疗以外，我也在积极寻找新的临床实验药品。过去几年，针对多种癌症都有很多有效的新药出现。我相信我们对直肠癌也会找到更好的药物。如果你是在做抗癌药物或者肿瘤科的临床研究，听到任何新的有希望的治疗直肠癌的临床实验，请务必告诉我。我希望这封信让大家都能专注研究直肠癌（呵呵，这里算暗示吧）。我也会一直继续接受常规治疗，我相信过去的常规治疗是让我身体保持得很好，肿瘤长得很慢的重要原因：我的肿瘤长得慢到要花10个月才能被CT确诊。
我依然保持着极度坚定的信念：无论发生了什么，一切都会好的！
- 我新的诊断并没有动摇我的这个信念。 我的目标是尽量久的陪着我的孩子 （理想情况希望能陪几十年！），我要用我和癌症的故事向他们展示永远不要放弃希望
（无论是精神上的坚定，还是对医学进步的信念），不放弃努力，不因为生命中的困苦而失去乐观精神。我想让她们学到我的父母在我小时候教给我的道理：
不要总是想着那些让人失望的消息，而要把注意力放在那些无比美好的的值得感激的事物里。 举个例子 - 去年我在Amelie的学校和她一起跳 “父亲和女儿”
的舞蹈时我其实已经得了4级晚期癌症 （我当时并不知道），
癌症本身并没能阻止我们在一起度过了一个美好的难以忘记的夜晚。Eleni是我们的奇迹宝宝，因为她妈妈怀她的时候出了各种状况。她出生的时候我的癌症事实上已经转移了（我当时并不知道）。
Eleni给我的生命带来这样的快乐，我有什么要难过的呢？ Eleni奇迹般的活了下来，她从来没有放弃抗争。我今天也不会！
我给大家讲一个小故事：一个小女儿问她的爸爸，当他知道自己得了4级晚期癌症后打算做些什么。
爸爸的回答是：我打算今晚和往常一样，在你睡觉前给你读一个故事，然后明天早上像每天一样醒来！ 生活依然要继续，并且要继续充满乐趣。
我不打算继续用群发邮件的方式给大家更新我的消息。但是任何时候都欢迎大家跟我联系，问我什么都行
- 我是真的喜爱收到你们的信！ 也欢迎大家转发这封邮件，我知道我可能不小心漏掉了一些在过去两年中非常支持我的朋友。
我想在最后给大家看看我和我的女儿Amelie
& Eleni
在6月4号拍的庆祝生命的照片。我们将相守在一起，在未来很长时间里和病魔斗争，并且一直庆祝我的生命。同时我也将在每一天都庆祝我仍然是癌症幸存者——这从我听到我得了癌症的消息那一刻就开始了。
谢谢大家（朋友，家人，教会，同事），感谢你们在过去的两年对我和我的家人无限的支持和祈祷。我想特别感谢我的妻子
Veronica，没有她，我不可能一直微笑面对生命中的这么多挑战。
大家加油！
Tom
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... m57cc3QyP97l9Ths#rd

关于癌症你知道多少？（11 - 16）
来源：奴隶社会  原作者：菠萝 （本文版权归原作者所有）

（十一）：神奇的抗氧化保健品
小时候在四川常常跟着爷爷和爸爸泡茶馆。在美国，喝茶近20年也慢慢流行起来，因为相对咖啡，茶含有相似量的咖啡因，但是喝茶对身体更好，因为茶有保健功能，茶富含抗氧化的成分。
不知从何时开始，“抗氧化” 成了家喻户晓的词，尤其是各类保健品们，都愿意给自己带上 “抗氧化” 的标签。从简单的维生素E，胡萝卜素，到名字更高级的 “灵芝孢子粉” “葡萄籽油” “虾青素”，无一不是以 “抗氧化” 作为主要卖点。抗氧化保健品能预防衰老，预防癌症，预防糖尿病，预防老年痴呆，增加怀孕几率，改善皮肤，改善睡眠和减肥。总之，很神奇！
商家的观点主要是：（1）我们的身体无时无刻不受到各种内在的外在的摧残，于是产生了氧化自由基，破坏DNA；（2）坏细胞会导致衰老或者癌症；（3）抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成，从而预防衰老或者癌症。
这里面的（1）是有科学依据的，（2）单独看是对的，（3）则是彻头彻底的 “洗脑广告”。一个优秀的 “伪科学”，一定要包含一定的真科学成分。抗氧化保健品无疑是个携带优秀基因的 “伪科学”。
氧化自由基破坏DNA，破坏任何东西，都是在细胞层面，绝大多数 (>99.99%) 被自由基破坏的细胞都会被我们的免疫系统自动清除，根本轮不到它们来引起衰老或者癌症，真正导致衰老和癌症的，都是系统性的变化。即使退一步，有个别被自由基破坏的细胞活下来了，也没有任何证据证明靠外源吃抗氧化剂就能清除这种细胞，或者预防这种细胞的产生。抗氧化产品的一切好处都发生在群众的想象之中。
而唤起群众想象，把抗氧化保健品真正推向广大消费者的，不是医生，而是另一些有社会号召力的人，比如鲍林同学 (Linus Pauling)。
鲍林是美国最有名的化学家之一，在量子化学和结构化学上有相当牛x的贡献。他先在54年得了诺贝尔化学奖，又在62年得了诺贝尔和平奖，成为历史上两位得过两个不同的诺贝尔奖的人 (另一个是居里夫人，但我觉得和平奖就是一个笑话)。也许是鲍林想得第三个医学生理诺贝尔奖，成为宇宙第一人，又所谓不想当好医生的和平使者不是好化学家。鲍林在后半生开始拼命推崇用维他命C来治病，开始是感冒，后来发展到癌症。还和医生合作，象模象样地设计临床试验来证明癌症病人吃维他命C能延长寿命，发了好文章。结果很快就被人发现他的临床试验设计有严重问题：吃维C的病人本来症状就轻一些，当然活得久。后来Mayo Clinic等大医院做了更大规模的试验，发现维C完全无效。但群众对名人的信任是无限的，无论这个名人是不是专家 (参见某央视主持在反基因中的号召力)，一个想当好医生的化学家和和平使者成功给群众上了一个科普课。商家一看，机会来了，迅速推出产品给大家洗脑，一个抗氧化保健品的 “伪科学” 就此诞生。
戴.比尔斯 (De Beers) 公司1947年的一个广告："A Diamond is Forever”，被评为20世纪最佳广告，因为这一个广告彻底改变了钻石的地位，钻石戒指成了订婚戒指的必然选择，在这之前很少有人见过戒指上带钻石，订婚一般是红蓝宝石之类。但现在，没人再去追究为啥 “钻石恒久远，一颗永流传”。情人节的巧克力和玫瑰花，万圣节的糖果和服装，圣诞节的装饰和礼物，无一不是各大相关商家推波助澜，在很短的时间内改变了整个社会的价值观和消费习惯。抗氧化营养品也是一个很成功的广告战役。
抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌，抗衰老上的效果一直是有很大争议的。基本所有的大规模双盲临床实验都证明长期吃抗氧化保健品没有任何好处(1,2,3)。去年一篇很好的科学报道直接证明吃抗氧化药物反而增快了动物模型上癌症生长速度（4）。在美国国家癌症研究所（NCI）的官方网站上，也明确指出，吸烟的肺癌患者如果吃抗氧化药物，实际会加速肿瘤生长和复发（5，6）。现在正有几个很大的临床实验，在进一步验证抗氧化剂在放疗和化疗后对病人的影响，我们拭目以待，但是从历史上所有的数据来看，也许没有副作用就是最好的结论了。
在我看来，饮食均衡健康是王道，能少吃所谓的保健品就少吃，以后谁再给你推销神奇的抗氧化保健品，请三思后拒绝。
心情好才是真的好，免疫系统好才是真的好！
参考文献：
1: Jha, Prabhat; Marcus Flather; Eva Lonn; Michael Farkouh; Salim Yusuf (1995). “The Antioxidant Vitamins and Cardiovascular Disease: A Critical Review of Epidemiologic and Clinical Trial Data”. Annals of Internal Medicine 123 (11): 860–872.
2: Bjelakovic G; Nikolova, D; Gluud, LL; Simonetti, RG; Gluud, C (2007). “Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis”. JAMA 297 (8): 842–57.
3：Patterson RE, White E, Kristal AR, et al. Vitamin supplements and cancer risk: the epidemiologic evidence. Cancer Causes and Control 1997; 8(5):786-802.
4: Sayin VI, et,al. (2014), Antioxidants Accelerate Lung Cancer Progression in Mice. Sci Transl Med 29 , Vol. 6, Issue 221
5： Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, et al. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy? Journal of the National Cancer Institute2008;100(11):773-783.
6： http://www.cancer.gov/cancertopi ... ention/antioxidants

（十二）酸性体质容易得癌症么
近几年，“酸性体质” 这个概念大火。按照 “专家” 的说法，酸性体质容易得各种疾病包括癌症。大家纷纷想知道自己是不是酸性体质，如果是的话，怎么才能调节平衡，弄得碱一点？！吃咸菜有用么？
“健康人的血液是呈弱碱性的，大概 pH 值是 7.35 到 7.45 之间，一般初生婴儿也都属弱碱性体液。但随着体外环境污染及体内不正常生活及饮食习惯，使我们的体质逐渐转为酸性。酸性体质者常会感到身体疲乏、记忆力减退、腰酸腿痛、四肢无力、头昏、耳鸣、睡眠不实、失眠、腹泻、便秘等…… 85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质。因此，医学专家提出：人体的酸性化是 ‘百病之源’。” ——摘自搜狐健康（http://health.sohu.com/7/0304/70/column219407052.shtml）。
这一段话完美地诠释了我上次说的：第一句是科学的伪科学才是优秀的伪科学。健康人的血液确实是弱碱性PH7.4左右，出生婴儿也是7.4左右。但是搜狐的科学水平也就到此结束了，后面的全是伪科学。事实上，不管你是婴儿，还是90岁老顽童，血液的PH值几乎一样，都是弱碱性！
人体内有三套系统来保证血液PH值是7.4弱碱性：呼吸系统，肾脏尿液排泄系统和体液系统 (1)。如果身体酸性或碱性短暂增强，呼吸系统将会在几分钟之内就反应，加速或减缓排出二氧化碳 (酸性)，从而在几分钟之内就把PH值调节回去；肾脏系统的反应会慢一点，但是也会在几天内慢慢增加或减少酸性物质进入尿液。人的尿液PH正常范围是4.6到8.0，也就是说酸性和碱性都正常，这是一个非常强大的平衡系统。体液调节PH值主要靠里面的各种蛋白和缓冲离子。因为构成蛋白质的氨基酸既有酸性，也有碱性，可以吸收或者释放酸性氢离子，所以蛋白质是超强大的PH缓冲系统。好消息是，我们身体中有大量大量的蛋白质！
在这三套强大酸碱调节系统的监管下，没有人的血液是酸性的 (PH<7.0)，所以也就不会有酸性体质致病这种说法。事实上，如果血液PH到了中性 (PH=7.0)，人就已经死了。
“酸性体质” 这个伪科学其实比较容易被揭穿：你到医院去问一下，能帮我测测我身体是酸性还是碱性的么？没人能帮你，因为全世界没有一个医院给大家测身体的 “酸碱度”，反正一量都是7.4。既然没有医院常规测试酸碱性体质，那 “85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质” 这种结论 (鬼话) 是从哪里来的数据呢？只能是 “医学专家” 编造的。都是为了卖一些所谓能 “排酸” 的 “保健品” 罢了。
中国正在大踏步地迈进老龄化，大家对医疗保健空前重视。投机商家和伪保健品专家们也看准了这个机会，借由各种 “科普” 的机会给大家宣扬各种莫须有的保健知识。我的一位好朋友刚回中国顶尖大学之一当教授，他说不时收到各种保健品企业要送他一大笔钱，换取他为某保健产品的书面支持，这样企业就可以堂而皇之地贴上 “哈佛大学博士，XX大学医学院教授郑重推荐” 的标签，我相信这样的广告是很有迷惑性和吸引力的。我的朋友不愿意收取这种钱，但是肯定有人愿意 (比如下图这俩 “专家”)。所以大家无论看到什么样的专家，请记得基础研究也好，临床医学也好，任何真正的科学都是有据可查的，没有引用文献的 “专家语录” 都是 “伪科学”。并不是白头发多的老头说话就靠谱。
“酸性体质” 论者还常拿出 “酸中毒” 这个概念来混淆视听，忽悠大家。”酸中毒” 还真是严重的临床问题 (2)，它往往是因为呼吸系统有了问题，无法正常排出二氧化碳，或者是肾脏出了问题，无法通过尿液排酸，但这只是肺部或者肾脏疾病的急性临床表现之一，而和慢性酸性体质没有半毛钱的关系。其实对应 “酸中毒”，临床上还有 “碱中毒” (持续呕吐，过度失去胃酸可以引起碱中毒)，甚至还有 “水中毒”，当短期内饮用水过量时 (比如无聊的喝水比赛)，会导致体内电解质浓度过度降低，从而影响大脑功能，特别严重还能致死。显然我们不会因为 “水中毒” 的存在而得出 “水体质有害，我们要常常排水” 的结论；相似的道理，“酸中毒” 也不能给所谓的 “酸性体质要排酸” 提供任何依据。
总之，我认为 “酸性体质致癌” 是彻头彻尾的谣言，大家大可不必担心，也不要购买任何的保健品和药物。还是那句话，均衡饮食，加强锻炼和良好的心态能增强免疫系统，这是每个人与生俱来的抗击癌症最好的武器，任何药物效果都难以望其项背。
后记：有人很快指出 “酸性体质” 不一定指PH<7，而是一种身体状态，就像中医里面那种 “阴虚阳虚” 之类的说法。我觉得（1）如果这个理论是从婴儿出生和人健康时PH=7.4是弱碱性开始的话，酸性体质就一定和PH相关，要不然你就不要拿PH7.4来做你的参考。（2）如果 “酸性体质” 和PH无关，你至少得告诉我用什么客观标准 (可以不是西医的理论，脉象，气啥的也可以，只要客观) 来检测，并公布大规模人体数据来支持你的结论，别颠倒因果告诉我 “得病了身体就是酸性的，健康就是碱性的”。
如果你说 “菠萝，你是一个被西方科学洗脑了的伪科学家，根本不懂中国传统医学”，我认了，欢迎大家批评讨论。
但如果你硬要说 “我没法告诉你什么是酸性体质，没法告诉你怎么检测酸性体质，但是大家吃了我的药或者保健品就会改善体质，预防癌症和其它疾病”，那我希望你的家人长期服用该药物并无疾而终。
参考文献：
1: MedlinePlus: Blood Gas.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003855.htm
2: MedlinePlus: Metabolic acidosis.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000335.htm

（十三）：免疫疗法，抗癌药物的第三次革命
这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）（1）
在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？
因为这是一次革命！
免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。
现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:
第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。
有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭著的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。
药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。
第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！
所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。
第二次革命出现了！
格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。
第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！
免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别: ”免疫疗法“针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。
以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。
”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
这就是第三次革命！
目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。
整个社会都在拭目以待。
（图）电子显微镜照片显示几个免疫T细胞（橙色）正在攻击一个大只的癌症细胞
1: http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full
2: Druker, B. J., et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2006, 355, 2408–2417
3: Wolchok JD, Kluger H, et al, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
4: Hamid O, Robert C, et al, Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma, N Engl J Med 2013; 369:134-144.

（十四）：CAR-T免疫疗法，治愈癌症不是梦
今年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿！
这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能治愈癌症的技术。
什么是CAR-T？
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说是五步：
1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！
3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面说），搞定收工。
当然这是非常简单化的说法，事实上每一步都有很多的技术问题，门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的公司如此受大家追捧。
以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，我们的目标是“延长病人寿命”，“增加病人生活质量”，“把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病”。描述抗癌药物有效性的指标是“1年存活率”，“5年存活率”等等。 比如我上一章提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec)，它让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人“5年存活率”从30%一跃到了89%。这是个惊人的数字和进步。但是大家也要注意到，这不是说89%的病人被治好了，只是说89%的病人活了超过5年。我没有告诉你的是这5年中这89%的病人不少还能检测到癌细胞，只是被控制住了没有爆发，我没有告诉你的是停药以后，很多人的癌症又复发了。在以往，药厂，FDA，医生，没有任何人会不切实际地把”治愈癌症”作为目标。
直到CAR-T出现！
最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。
结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经两年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞! (1) 我年初看到了这个小女孩Emily Whitehead的照片，非常活泼漂亮 ，她有专门网站介绍她和癌症抗争的点点滴滴：http://emilywhitehead.com/。
（图）Emily Whitehead
如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在临死的边缘被救回，恢复到完全健康地活蹦乱跳的样子，心情是什么样的么？ 我们太需要这样的惊喜，这样的奇迹，来鼓舞着无数人迎难而上，继续和癌症作斗争。
我们真的治愈了癌症了么？！
由于CAR-T上到临床才两年左右时间，它是不是彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑，前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待CAR-T带来更多的好消息。
CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征 （2）。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么我说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。
由于没有准备，早期接受CAR-T的几个病人都曾经高烧到昏迷不醒很久。幸好后来使用抗发炎药物都控制住了，如果当时有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都完全可以控制住了。
1: Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
2：Ferrara JL.Abhyankar S, Gilliland DG,“Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1”. Transplant Proc. 1993, 2 (25): 1216–1217.

（十五）：溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒
(图) 能裂解癌细胞的病毒卡通画
最近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。
好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。
我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)
第一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"肿瘤生长，对小鼠没有"太强"的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要）
第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！（2）
第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。（3）
第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的）
几次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么？
颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献，但是前提得是”靠谱“。
好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？
所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。
用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少（4，5）。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。
到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。
新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文（6，7），顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！
但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。
另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。
在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：
1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。
3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。
从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。
值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。
总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。
1：Lin Y, Zhang H, et al, Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers. 2014 Oct, Proc Natl Acad Sci.
2： http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/305241.shtm
3：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gndt/201410/t20141010_4221077.shtml
4：Vacchelli E1, Eggermont A, et al, Trial watch: Oncolytic viruses for cancer therapy. 2013, Oncoimmunology. Jun 1;2(6):e24612
5: Dock, G. The influence of complicating diseases upon leukemia. 1904, Am J Med Sci 127: 563–592.
6：Southam CM, and Moore, AE. Clinical studies of viruses as antineoplastic agents, with particular reference to Egypt 101 virus. 1952. Cancer 5: 1025–1034.
7: Moore, AE. Effects of viruses on tumors. 1954. Annu Rev Microbiol 8: 393–410.
8：132. Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science. 252:854–6.
9：China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. 2006, J Natl Cancer Inst. Mar 1;98(5):298-300.

（十六）：谋财不害命：中国的"免疫疗法"现状
（图）中国是无监管"免疫疗法"的重灾区
前两期介绍了一下"癌症免疫治疗"的最新进展，有好几个朋友问我：我亲人在国内接受了免疫治疗，为什么没有效果呢？
有三个事实：
1、最近美国临床上证明有效的"免疫疗法"和中国目前广泛使用的"免疫疗法"（主要是CIK细胞疗法）不是一个东西；
2、”CIK免疫疗法"是在炒欧美十多年前的冷饭，这种疗法欧美临床实验失败，已经被淘汰了；
3、中国门目繁多"免疫疗法"没有任何一种经过严格临床测试，也没人任何一种得到了官方审批，所以既不合格，又不合法。
谋财不害命，也许是对中国免疫疗法的最佳概括。
在"金钱至上"的社会中，科学显然不是最重要的东西。食品行业出现"谋财害命"的事情屡见不鲜（比如婴儿奶粉）；在医药和保健品领域，由于有一定的监管，"谋财害命"的例子比较少，但是"谋财不害命"的事情很多。只要政府不作为，如果不死不残，做假药假保健品和在街边卖馒头的风险差不多。什么时候听说过病人纯粹因为治疗方法无效，或者保健品无效而把医院或者公司告倒的？
这么多年来，中国无数三级甲等医院大量使用，并推广在临床上已经证明无效的"免疫疗法"让人触目惊心。医院和医生不同于商家，他们代表着病人全部的信任和希望，对病人使用明知无效的治疗手段并收取高额费用，实在不算"取之有道"。我这里不想讨论中国在"免疫治疗"这件事情上监管上的漏洞，大家有兴趣看看果壳网这篇文章中列出的一系列文章就清楚了（1）。
我主要想回到科学上，尝试解释一下为什么目前在中国泛滥的CIK免疫疗法没有效果。
“癌症免疫疗法"是个特别模糊的词汇，广义地说，任何通过调节免疫系统来攻击癌细胞的方法都可以归于这一类，比如100多年前尝试用病毒或者细菌来治疗癌症现在看来都应该属于免疫治疗；狭义地来讲，现在常说的"免疫疗法"主要分为两类，第一类是细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症；第二类是干预疗法，就是通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症。
中国现在有的是第一类：细胞疗法。
免疫细胞疗法从上世纪80年代开始在美国进入临床实验，到目前至少经历了4代：
第一代叫LAK细胞疗法，LAk中文全称是"淋巴因子激活的杀伤细胞"。它的基本原理是从病人外周血中提取细胞，然后在体外用"人白细胞介素-2"（IL-2）来诱导产生有杀死细胞作用的"杀伤性免疫细胞"（注意不是特异杀死癌细胞），最后把这些"杀伤性免疫细胞"输回病人体内。20多年前有报道说LAK有一定效果，但是副作用比较强 （2），后来的大规模临床实验证明LAK无效。
第二代就是CIK细胞疗法，CIK中文全称是"细胞因子激活的杀伤细胞”, 看名字就知道它其实和LAK很像。它也是从病人或者病人亲属外周血中提取免疫细胞，体外激活以后输给癌症病人。最主要的区别是体外激活细胞的时候除了用"人白细胞介素-2"，还加上了一些别的因子（3）。和LAK比，理论上CIK得到的"杀伤性免疫细胞"更多更强。但目前为止，没有大规模临床实验证明CIK有效。
第三代是CIK-DC细胞疗法，全称是"细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞"混合疗法。它和CIK相比，往病人体内除了输入”杀伤性免疫细胞“，还同时输入一种叫”树突状细胞“的东西。树突状细胞因为长得像树杈得名，是免疫系统很重要的一部分。树突细胞并不直接杀死细胞，它的作用是告诉别的免疫细胞去杀什么细胞，有点像带警察抓犯人的警犬。在CIK-DC疗法中，树突状细胞先会和肿瘤细胞混合一下，算是"闻闻味道"，然后把这种树突状细胞和”杀伤免疫细胞“一起输回病人体内，理论上杀死癌症细胞的能力应该更强。可惜目前为止，没有大规模临床实验证明CIK-DC有效。
第四代是我最近专门讲过的CAR-T，全称"嵌合抗原受体T细胞免疫疗法"。最近美国的临床实验结果看起来让人振奋，有望明年被批准治疗白血病和淋巴癌。有兴趣的可以去翻看上两期的文章，这里就不详细讲了。
中国的免疫治疗现在还停留在第二代的CIK疗法，一个10多年前就开始在欧美尝试然后放弃，目前为止没有任何临床实验证明其有效的疗法。我刚刚去查询了权威的临床实验数据库，目前登记在案的，仍在进行的CIK相关的临床实验只有35个，全部在中国！（4）
这正常么？！
CIK疗法并不是中国的发明，美国人最早尝试了很多年，但是区别在于美国临床实验失败后没法上市就放弃了，在中国没人管，所以就继续给病人用，反正能卖钱。
（图）典型的中国CIK细胞疗法宣传。
为什么CIK疗法无效呢？
两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫逃逸。
CIK疗法的本质是向病人输入大量的免疫细胞，希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。
杀伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样的坏细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK疗法给病人输入了大量的免疫细胞，其中能真正对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。这就像我们想装修房子，请来了100个技术工人，结果99个都是蓝翔技校开挖掘机的，水平高是高，但是不对路，没用啊！
第三代CIK-DC疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上CIK-DC疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。
绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，就会被免疫系统识别并清除，"扼杀在襁褓中"，这就是身体对癌症的”免疫监控“。这非常重要，要不然人类得癌症的岁数可能得提前几十年了。但是突然有一天进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统："自己人！别开枪！" 这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的“免疫抑制”。 有了"免疫逃逸"，无论你输入多少免疫细胞也没用。
这样，靶向不明加上癌症天生对免疫系统的抑制，导致CIK，或者CIK-DC对绝大多数病人无效。
最近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个原因开发的：CAR-T疗法解决了第一个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞；第二大类有效的免疫治疗药物专门阻断癌症细胞的”免疫逃逸“，因此解决了第二个问题。
CIK，CIK-DC并不是伪科学，但是很多临床实验已经证明它们单独使用无效。从科学理论上来说，CIK（或CIK-DC) 和阻止癌症免疫逃逸的药物（比如PD-1抑制剂）结合应该会有不错的效果。中国医院和医生应该尽快进行这方面的临床实验，而不要沉迷于继续用无效的"免疫治疗"来创收，治好癌症病人带来的成就感和社会价值岂是金钱可比。
参考文献：
1、http://www.guokr.com/post/626138/
2、Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. 1985, New England Journal of Medicine 313: 1485–92
3、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=558123
4、http://www.cancer.gov/clinicaltr ... colsearchid=6187588
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 8whDzYM5caLV7xsZ#rd

癌症治疗史上的15座里程碑
2015-03-31 医脉通肿瘤科
医脉通编译，转载请务必注明出处。
在百年癌症研究历史中，有15项进展和突破已被证明是现在以及未来癌症治疗旅程中的里程碑事件。从20世纪初的根治性乳房切除术到当前的精准医学，再到引领未来的免疫治疗和分子水平的癌症研究，且听医脉通为您一一道来。
1、癌症：一种全身性的疾病
在20世纪早期，根治性乳房切除术是乳腺癌的标准治疗方法。William Stewart Halsted，这位约翰霍普金斯的外科医生因乳腺癌根治性手术，而被永远铭记，[1]他认为，肿瘤切除后的肿瘤转移可以归因于手术不充分。外科医生同意该观点，对膀胱，子宫颈和肾脏癌症行根治性切除手术。然而，看似离奇的肿瘤往往会重新出现在距离原发肿瘤较远处。渐渐地，手术未能治愈癌症，使人们又想起癌症的一个古老的概念，认为癌症是一种由体液参与的全身性疾病，因此要求行全身治疗。
2、能治愈的毒物
从19世纪中叶开始，科学家们已经可以使用数十种化学单体和化合物，并致力于从其中寻找出足以杀死癌细胞却不受伤害正常细胞的药物。1947年，Sidney Farber，波士顿儿童医院的病理学家，用叶酸类似物氨基蝶呤治愈了儿童急性淋巴细胞白血病。[2]该结果首次缓解了儿童白血病，从而证明全身治疗的有效性。Image courtesy of National Cancer Institute
3、治愈肿瘤成了大众的公共卫生需求？
1969年，美国发生了很多值得大说特说的事，从对于登月的自吹自擂到公众抗议越南战争。对于癌症，很少有人提及。这种状况从12月9日开始有所改变，以Mary Lasker等名人为首的社会组织在纽约时报和华盛顿邮报发表了整版的广告。广告文案引述Sidney Farber博士的观点：“我们是如此接近治愈癌症，我们只是缺乏像登月计划那样的意志和资金，以及全面的计划。”[3]公众的抗癌运动点燃了人类征服癌症的战争。1971年，理查德&#8226;尼克松总统签署国家癌症法案，将150万美元专门用于癌症研究和扩大美国国家癌症研究所的职责。同样重要的是，法律指定将与癌症作斗争上升为国家战略规化。Image courtesy of Citizens Committee for the Conquest of Cancer
4、对癌症前所未有的了解
在20世纪初，癌症被认为像黑盒子一样，大脑和各器官出现转移是几乎看不到的。随着X射线的发现，放射治疗可用于肿瘤的局部治疗，但是x射线图像对于软组织疾病辨识度很差。当Godfrey Hounsfield发明了计算机断层扫描（CT）后，这项不足得到了很好的改善。1971年，CT扫描被引进临床，用于识别疑似的脑肿瘤患者。[4]这种新的扫描方法，使得医生可以评估肿瘤的大小和位置，专注于针对恶性肿瘤的放射治疗或手术，这在以前是无法完成的。Image from Science Photo Library
5、新疗法的融合
在使用单药治愈儿童白血病之后，[3]研究人员评估了大量的化疗药物，以不同的联合方式化疗，以努力延长多种癌症生存期。在这股研究热潮下，诞生了很多化疗方案，BEP，MOPP，CHOP，ABVD。这些方案取得了令人鼓舞的成果。顺铂（Platinol&reg;）与长春碱（Velban&reg;）及博来霉素（Blenoxane&reg;）（BEP）联合可治愈睾丸癌，并已成为目前的标准治疗方案。[5]阿霉素（Adriamycin&reg;，Doxil&reg;）被发现可有效对抗一些癌症[6]，并且作为CHOP方案的一部分，现在是淋巴瘤治疗的中流砥柱。[7]今天，辅助多药化疗可提高乳腺癌，结肠癌，肺癌和其他癌症治愈率，已经成为癌症治疗最重要的进步之一。Image courtesy of Wikimedia Commons
6、致癌危险因素
到1980年，关于致癌因素的研究有了长足的进步，但真正用于临床的新药却很少。癌症预防的重要性受到重新重视，而其重点就是戒烟。据卫生局官方报告，戒烟运动及法律禁止在公共场所吸烟，在美国自1965年以来吸烟持续稳步下降，[8]控烟和戒烟成为减少癌症发病率的最重要的战略之一，特别是肺癌。研究肥胖与癌症的联系，促使美国国立卫生研究院在1998年公布肥胖管理临床指南，[9] 越来越多的证据表明肥胖和癌症相关，[10]增强了对饮食和锻炼预防策略的重视。Images from Wikimedia Commons, Department of Health and Human Services, Dreamstime
7、早期检测的收益
最初的乳腺影像学筛查试验[11]结果表明：影像学筛查降低乳癌40％死亡率。乙状结肠镜和结肠镜检查可用来检测癌前息肉和早期结直肠癌，这些疾病通常可被手术治愈。[12] 在1986年被美国食品和药物管理局（FDA）批准后，前列腺特异性抗原检测被广泛使用，导致早期前列腺癌的诊断激增。目前已建立了几个主要的癌症筛查指南，包括乳腺癌，前列腺癌，结肠癌和卵巢癌。2010年，美国全国肺癌筛查试验表明，低剂量CT扫描可降低重度吸烟者的肺癌死亡，癌症筛查试验拉开了肺癌预防工作的序幕。[13]更令人兴奋的是，通过对癌症筛查方法的持续努力改进，有望在影像学检测发现肿块之前，用简单的抽血检测就可以发现癌症。Image from Dreamstime
8、局部治疗中，“少”即是“多”
对某些癌症而言，手术治疗是原发肿瘤的常见治疗方式，随后常采用放射治疗控制肿瘤的转移。在乳腺癌中，根治性乳房切除术一直是最普遍的治疗，直到1981年发表的一项研究显示，限制性乳房切除同样有效，且能够减少外形损毁。[14] 前列腺癌的手术治疗即前列腺的切除，以性功能障碍和尿失禁为代价。在70年代初推出的近距离放射治疗，开拓了直接放射到肿瘤同时保留正常组织的先河。今天，微创腹腔镜手术治疗，可以精确的打开手术入口，而更精确的放射治疗技术，已经提高了许多癌症患者的生存期及生活质量。Image courtesy of Wikimedia Commons
9、重视症状缓解
疼痛是中晚期癌症患者常见症状，但并非总可以得到较好管理。1986年，世界卫生组织发布了相关指南，以解决使用阿片类药物如吗啡来缓解疼痛达到患者满意的问题。[15] 该指南解决了那些考虑到成瘾和滥用问题而不愿处方该类药品的医生的担忧。这些及更多关于疾病症状和治疗[16]副作用管理的指南，更好的保证了处于癌症各个阶段患者的生命质量。2010年，症状管理或姑息治疗与化疗的结合，提高了晚期肺癌患者的生存率。[17]Image from Thinkstock
10、个体化医学
到了20世纪70年代末，Harold Varmus和 J. Michael Bishop发展了致癌的基因理论，该理论表明致癌基因前体存在于正常细胞中。[18] 研究者推测，如果前体基因可以分离，可能会设计出使它们失活的药物。新战略-靶向治疗-逐渐出现。到1998年，一种干扰HER2/ neu受体的单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀），获得批准，彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗。[19,20]  2001年，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫&reg;）的批准，也革命性的改变了慢性粒细胞白血病患者的治疗。[21,22] 其它靶向治疗紧随其后，启动了癌症治疗的新时代。Image courtesy of National Institutes of Health
11、癌症基因组
2003年完成的人类基因组计划，[23]使分子基础的癌症研究进入超速时代。超过70种的靶向药物已批准用于淋巴瘤，白血病，多发性骨髓瘤，黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肝癌，宫颈癌，卵巢癌和其他癌症。[24] 癌症基因组图谱的目标是整个基因组中若干类型肿瘤进行测序。[25]研究已发现 5-10年前没有理解的癌症通路，从而开辟了新的可能性，以提高诊断，治疗和预防癌症。Image from Dreamstime
12、癌症疫苗的出现
一份1911年的报告把病毒与禽流肉瘤关联起来[26]，推动了数十年证实致癌病毒理论的研究。渐渐地，证据表明癌症和一些病毒制剂之间紧密相关，这些病毒制剂包括乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，及人类乳头状瘤病毒。经过无数次的努力，乙肝病毒疫苗于1981年被批准。2006年，FDA批准了针对人乳头状瘤病毒16和18型的两种疫苗，由这两种病毒引起的子宫颈癌病例占总数的70％。事实证明，制备有效的治疗疫苗更加困难。一种在一些男性转移性前列腺癌中使用的治疗疫苗Sipuleucel-T（Provenge&reg;）于2010年被批准。至少10种类型的癌症治疗疫苗正在审核中。Image courtesy of Centers for Disease Control and Prevention
13、驯化免疫系统
免疫系统可否被训练成自身能抵御癌症的武器？这个问题在研究人员的头脑中已经持续了多年，转移性黑色素瘤诱人的突破给了该理论令人信服的临床效果。2011年，FDA批准了一种单克隆抗体靶向蛋白受体（CTLA4）ipilimumab（Yervoy&reg;）的应用，它能够使免疫系统下调。在2012年，Suzanne Topalian [27]做了关于在肺癌，肾癌和黑色素瘤中使用PD-1抗体可得到持久缓解的报告。Science杂志宣布2013年是癌症免疫疗法的“突破之年，”[28]越来越多的证据建立了癌症免疫学领域。Images from Charles Cherney
14、突破维度的进展
在癌症研究中的新兴战略看起来更像是科幻小说不是科学。纳米技术正在发展微小粒子，以更直接的向癌细胞递送药物。[29] 基因表达测序检测中，通过测量数千分子以获得细胞功能的全局图像，可以用于识别来自那些侵袭性强的癌症。[30] 以蛋白质组学为基础的技术，可用来鉴别生物标记和蛋白质的表达特征，以制定更好的个体化治疗。[31] 分子水平的癌症研究可能会在新的维度上带来史无前例的获益。Image from Alamy
15、一个好的现象
目前三分之二的浸润性癌症患者可以生存长达5年或更长的时间，而1975年的比例仅为49％。[32] 大约有1450万美国人曾被诊断出癌症，却至今仍活着。[33] 然而，最近的一份报告指出，癌症幸存者在确诊和治疗后面临持续长达10年的身体，金融，教育和个人管理问题。[34] 解决空前数量的癌症幸存者尚未满足的需求是一个严重的问题，但也是一个受欢迎的问题。癌症生存者问题出现的本身可以被看作是在努力控制这个最具有挑战性疾病过程中的里程碑事件。Image from Dreamstime
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 0CI7yBzeorMeri51#rd

肺腺癌靶向治疗时代的“明星标志物”
原创 2015-11-06 肿瘤瞭望 肿瘤瞭望
编者按：
　　2015年的第40届欧洲临床内科肿瘤学会（ESMO）年会上，来自西班牙巴塞罗那瓦迪赫伯轮大学的Enriqueta Felip教授发表了题为“肺腺癌的靶向治疗”的重要演讲，精辟地分析了肺癌领域靶向治疗的最新进展，《肿瘤瞭望》对此进行详细解读。
　　众所周知，肺癌的诊疗经历了从临床症状学到组织病理学，再到如今的分子学水平，疾病的诊疗模式越来越精细，越来越个体化，临床上更多地强调根据病人特异性的突变基因选择靶向药物，从而提高疗效，改善患者的生存和预后。
　　随着研究的深入，越来越多的与肺腺癌相关的原癌基因靶点进入公众的视线，成为肺癌领域炙手可热的“明星”靶点。Enriqueta Felip教授在报告中称，肺腺癌的基因靶点中，KRAS基因的突变率最高（26.9%），EGFR次之（9.4%），ALK和MET基因的突变率均为4%，此外，其他常见的突变基因还有PIK3CA（2.6%）、RET（1.9%）、ROS（1.7%）、BRAF（1.6%）、HER-2（0.9%）。
　　目前，针对以下靶点的靶向治疗已经进入临床，分别是：
一、EGFR
　　针对EGFR突变阳性患者的一线治疗，目前可选用的小分子抑制剂有吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼。与传统的含铂双药相比，EGFR-TKI显著改善患者的无进展生存（PFS）。随着研究的深入，人们发现EGFR突变类型的不同，疗效的差距也很显著。有研究发现，在del19型EGFR突变亚组中，阿法替尼与传统化疗相比，显著改善患者的总生存（OS），而在L858R突变亚组中，患者的疗效差异不明显。类似的研究还有，一项在EGFR突变阳性患者中比较厄洛替尼与贝伐珠单抗联合与否的疗效的随机、开放的II期临床研究发现，联合组的PFS显著延（16.0 vs 9.7个月，P=0.0015）；而亚组分析显示，其中del19型EGFR突变亚组与L858R突变亚组PFS比分别为18.0 vs 10.3个月和13.9 vs 7.1个月。
　　虽然EGFR-TKI的出现极大地鼓励了研究者们的信心，但随后出现的耐药问题成了新的“拦路虎”，大部分患者使用EGFR-TKI一年后会产生获得性耐药。近年来，关于EGFR的耐药机制的研究很多，总结起来有两点，即EGFR基因的特异突变（约占60%）和MET、HER-2等基因的旁路激活（20%）。
　　EGFR特异性基因突变主要是T790M（40%~55%），《新英格兰杂志》发表了两项关于T790M抑制剂Rociletinib和AZD9291用于一线EGFR-TRI治疗进展的非小细胞肺癌患者的初步研究数据，结果显示，Rociletinib在T790M阳性患者中，反应率（RR）为59%，而阴性患者中仅为29%。同样，AZD9291在两者中的反应率为61% vs 21%。
　　C-MET扩增也是EGFR-TKI耐药的原因之一，去年的ASCO有一项研究发表了MET 抑制剂INC280对比吉非替尼在EGFR突变和MET扩增双阳性患者中的II期研究的结果，INC280组的部分缓解率（PR）为17%，而且所有缓解的患者的CET都呈高表达，说明该靶点对于EGFR-TKI耐药患者具有一定的治疗前景。
二、ALK
    　对于ALK基因突变阳性的患者首选克唑替尼，2014年新英格兰杂志发表研究显示，在ALK突变阳性患者中，克唑替尼与双药化疗方案相比显著改善患者的PFS和生活质量。
　　而如果使用克唑替尼进展后，二线ALK抑制剂有Ceritinib和Alectinib。除此以外，越来越多的ALK抑制剂开始进入临床试验，包括birgatinib、PF-06463922等。随着各项研究结果的发布，相信ALK抑制剂的运用会越来越成熟。
三、ROS1
　　关于ROS1的研究还比较早期，2014年新英格兰杂志发表了一项克唑替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的I期临床研究结果，共入组50名患者，反应率72%，中位PFS 19.2个月；安全性方面，克唑替尼的毒副反应与在ALK重排的患者中类似。另外，2015年JCO发表了一项克唑替尼在ROS1突变的IV肺腺癌患者中回顾性分析研究结果，32名患者中，反应率80%，中位PFS 9.1个月，这些结果表明克唑替尼对于ROS1突变阳性患者是一个可能的选择。
　　关于ROS1靶点，正在进行的相关研究还有ROS1基因在循环肿瘤细胞中的检测以及Cabozantinib 、ceritinib和PF-06463922用于ROS1患者克唑替尼耐药后的治疗评估等。
四、HER-2
    　针对HER-2靶点的初步探索有：阿法替尼，目前正在进行一项II期临床研究ETOP；曲妥珠单抗，2015年JCO发表一项临床研究结果显示，曲妥珠单抗在HER-2阳性患者中的反应率较好；Neratinib，2014年ESMO发表一项研究比较Neratinib是否联合temsirolimus在HER-2突变的非小细胞肺癌患者中的疗效，结果显示，单药组13名患者中54%SD，46%PD，中位PFS2.9个月；联合组14名患者中，21%完全患者，79%稳定，中位PFS4.0个月，因此，Neratinib联合temsirolimus用于HER-2阳性患者有一定的治疗价值，当然，我们仍需进一步临床试验证实。
五、BRAF
　　BRAF在晚期肺腺癌患者中的突变率约为2.2%，其中大部分是V600E突变。2015年JTO杂志发表了I期研究，关于vemurafenib、dabrafenib和索拉非尼在欧洲具有BRAF突变晚期肺腺癌患者人群中的研究结果。研究发现，35名患者中，V600E突变率83%，反应率53%，而V600E突变阳性组与阴性组的OS比为25.3 vs 11.8个月。另一项评估dabrafenib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期临床结果显示，疾病控制率51%，中位PFS5.5个月。还有一项评估dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期初步临床结果显示，dabrafenib联合trametini在BRAF突变晚期肺腺癌患者具有一定的抗肿瘤效应且安全性可控。
六、MET
    　A8081001研究显示，克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中的反应率约为67%，Acse试验也表明克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中ORR为32%，DCR60%，这说明克唑替尼针对该靶点具有一定的疗效。
      总之，随着时代的进步，越来越多的靶点正在逐渐登上肺癌的大舞台，相信伴随着世界各国研究者的努力，晚期肺癌的治疗会逐步实现精准治疗、个体化治疗，这不仅是临床和科研工作者的福音，更是肺癌患者的希望。
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你知道与不知道的靶向药知识
2016-01-11 肿瘤资讯
编译作者：DDL
近二十余年的肿瘤治疗历程中，靶向治疗扮演了重要的角色，这其中最重要的两种靶向治疗药物分别是小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。激酶抑制剂、单抗与传统的细胞毒性化疗的区别在于药物能够改变特定传导通路，达到损伤最小、提高治疗精确性的目的。在所有的靶向药物中，治疗Her2阳性乳癌的药物曲妥珠单抗和慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼最成功，因为这两个药物降低了疾病复发率、延长了患者生存期。
由于靶向治疗不仅仅作用于肿瘤细胞，所以这些药物也并非没有毒副作用，甚至有些意想不到的毒副反应。有人统计了2000-2010年间FDA批准的与靶向药物治疗相关的38个随机临床试验（RCT）的副作用，结果显示这些药物的毒性使得患者死亡风险、治疗中断率和3/4级毒副作用风险增加。因此，临床医师和专业人员需要了解这些特点，从而在临床合理使用治疗肿瘤。
靶向药物的作用机制——激酶抑制剂与单抗有何不同？
激酶抑制剂
从化学结构来看，激酶抑制剂可以分为以下几类：
1.吡啶类衍生物，比如：克唑替尼、索拉非尼；
2.嘧啶类衍生物，比如：达沙替尼，伊马替尼，帕唑帕尼；
3.喹诺酮类衍生物，比如：bosutinib；
4.喹唑啉类衍生物，比如：阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼，拉帕替尼，vandetanib；
5.氨甲酰类衍生，比如：瑞格菲尼（regorafenib），舒尼替尼（sunitinib）。
激酶抑制剂都是进入细胞内以后产生作用。这些药物通常是通过口服进入血液，竞争性抑制细胞内部的三磷酸腺苷（ATP）作用位点，直接与特异性激酶的底物竞争，或者结合在激酶的不同位点导致结构改变降低酶活性。因此，激酶抑制剂的毒性取决于靶向哪一个酶、以及这个酶在细胞内信号传导和细胞中的功能。
单克隆抗体
单克隆抗体的作用机制与激酶抑制剂不同。这些抗体是大分子，所以不能跨过细胞膜，只能通过作用于细胞膜表面蛋白产生作用，因此在设计生产抗体时关注的是抗体与细胞膜表面靶点（抗原表位）结合的特异性。相比于激酶抑制剂，抗体的半衰期更长，且大多数抗体是通过静脉输注的。抗体或者通过影响膜蛋白下游的信号传导而引起后续的癌细胞反应（比如凋亡），或者通过激活机体对抗肿瘤的免疫反应来产生作用。此外，提高“裸”抗体的作用效果的另外一种途径，是将抗体与特定的细胞毒性药物、放射性同位素或者某些细胞因子等链接起来，从而提高抗体的作用效果。
什么是“嵌合抗体”和“人源化抗体”？
第一代单克隆抗体是通过“非人源化”的方式产生的：通过将恶性骨髓瘤与小鼠的脾脏细胞融合、形成融合细胞的方式，不断产生抗体，这种抗体本身非人源化的特性，再加之反复注射给患者后，会让患者产生免疫反应、并产生人类对抗小鼠的抗体；为了解决这个问题，重组技术发挥了重要作用——让病毒或酵母生产基因工程改造过的抗体，这一类抗体和人自身产生的抗体更相似了。嵌合抗体（chimeric mAbs），是指免疫球蛋白的恒定区是人来源的，而可变区是鼠来源的，人来源的部分可达2/3；人源化抗体（humanized mAbs），是指鼠的互补决定区嵌合在人免疫球蛋白上，人来源的部分最多可达90%；而完全人源化的抗体，则不含有任何非人源成分。
单克隆抗体命名有什么规则？
1.完全来自于鼠基因的抗体名字含有字母“-o”，比如：tositumomab
2.嵌合抗体的名字含有字母“-xi”，比如：利妥昔单抗（rituximab）
3.人源化的抗体含有字母“-zu”，比如：曲妥珠单抗（trastuzuman）
4.完全人源化的抗体含有字母“-mu”，比如：帕尼单抗（panitumumab）

靶向药物的副作用
靶向药物的代谢决定于这些药物在患者体内是怎么吸收、转运、代谢的，和患者的个人情况有很大关系。总的来说，激酶抑制剂没有抗体的靶标特异性高、能够穿过细胞膜、引起细胞的不同反应，而抗体则不能透过细胞膜、引起免疫和间接的反应。

激酶抑制剂的常见副作用
各种激酶抑制剂靶向的信号通路有100余个，依据靶标的不同、患者对药物的吸收情况不同，副作用的表现差别很大。大体讲，大多数激酶抑制剂都会引起骨髓抑制，比如阿糖胞苷联合IFNa时，引起3/4级红细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少的比率分别为3.1%，14.3%，7.8%。此外，消化道系统的症状在激酶抑制剂中也较常见，有些药物还会引起头痛、肌肉痉挛、眶周水肿以及皮疹，还可能会加重抑郁症状。激酶抑制剂可以进入乳汁，哺乳期女性治疗期间需停止哺乳。激酶抑制剂的副作用黑框提醒见下表
激酶抑制剂不能与哪些药物联用？
激酶抑制剂可与一些药物有相互作用，比如：质子泵抑制剂及H2抑制剂（胃酸抑制药物），CYP3A酶抑制剂（一些抗病毒药物以及抗真菌药属于此类），CYP3A酶诱导剂（比如卡马西平，地塞米松，苯巴比妥，利福平）等。此外，用药期间食用葡萄汁、柑橘会抑制肠道内CYP3A4酶活性，改变药物的生物活性。

单克隆抗体的常见副作用有哪些？
单克隆抗体最常见的副作用就是过敏反应，比如：注射时出现的风团、瘀点、感冒样症状（疲乏、寒战、低热、头痛、肌肉痛、胃肠道不适等）。单克隆抗体用药的副作用黑框提醒见下表。
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EGFR，到底是个什么鬼？
2016-01-29 小V 星空下的小V
       至于EGFR的作用机制，相信大家都不知道过了多少遍：配体结合受体，受体形成二聚体，细胞内激酶区结合ATP，之后启动下游各种通路，调节细胞的增殖，分化，迁徙，凋亡等各种活动。一代TKI与ATP竞争性结合在敏感突变的EGFR激酶域，从而影响下游通路活动，产生抗肿瘤作用。T790M的出现导致一代TKI耐药，从而引出AZD9291的闪亮登场。
       一般情况下，这种程度就差不多了，最多再加上一个C797S的突变导致AZD9291耐药的机理。到此，已经是非常高大上的表述，谁也没想过往祖坟上刨。
       但是，不刨不知道，原来微观的世界的机制竟然如此奇妙！
       首先一点需要明确的是，无论是野生型还是突变型的EGFR，TKI都是可以结合上去的，而且均非常稳定的发挥作用。只是因为突变型的EGFR对于下游通路的作用效率可以提高50倍以上，所以在TKI结合后，抑制作用相比较结合前就会非常显著。
       EGFR本质上就是一坨蛋白质，由一条蛋白链各种曲折叠而成，像一条裙子，而且是一条碎花裙，还带着泡泡袖。
     在这个“花裙子”的腰部存在一个“口袋”，用来结合ATP。这个“口袋”的形状有点像钥匙孔，里面各种坑坑洼洼。ATP其实就是在袋口晃一下，留下一点东西---磷酸基，然后就很快的闪了，这个过程就是所谓的“磷酸化”。磷酸化的过程会释放能量，激活下游的通路。
     我们知道，EGFR-TKI的敏感突变90%发生于exon19和exon21，还有少部分发生于exon18和exon20。这些基因层面发生的突变，直接导致了表达蛋白的不同。而这些蛋白的变化，又导致了“钥匙孔”的结构变化。如前所述，这些变化会大大增加激酶结合ATP的效率，而药物就是为了适应这些结构而设计的。
     研制TKI的结构，就像配钥匙。好的钥匙可以完美的适应“孔”的形状，将其完全占据，不给ATP以结合的机会，从而阻断下游通路。         
     如图所示，锁芯中的每一个“小柱”，都可以看成是不同基因位点表达的蛋白质，比如G719X，S768I，L861G什么的，只不过是程度和位置上的差别而已。但是19位外显子突变主要是第746-752位密码子的缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，从而改变了受体ATP结合域的角度；而21外显子的突变均为错义突变，突变主要发生在858位的L即精氨酸突变为R即亮氨酸(L858R)，此突变位点紧邻激酶活化环(activation loop)中高度保守的模体，也会增强激酶活性。如果能设计出一种药物，其结构能更好的适应以上两个位点的突变后的“钥匙孔”结构，将其占据，则会最大程度抑制ATP的结合效率，从而达到抗肿瘤目的。因此，一代TKI（吉非替尼，厄罗替尼）应运而生。
     吉非替尼和厄罗替尼就是这把锁的两把钥匙，都能插进锁孔，而在微小的锯齿形状上有差别。尽管会有小的松动，但都还算是比较牢靠的，因为他们的头端都嵌在了锁孔的最深处，用学术的语言表达则是：Met793/Met769分别与两者的N1形成氢键，芳香基团则嵌入了一个疏水口袋。
     阿法替尼是经过改良的一把钥匙，这把钥匙的根部有一个锯齿经过了改良，在插入锁孔后，比第一代TKI贴合得更加紧密。其结果是：一旦插进锁孔，就很难被拔出来，也就是所谓的“不可逆结合”，而这个改良的锯齿所结合的锁孔位点，叫做“C797“，编码基因位于20号染色体，点突变导致半胱氨酸（分子量121.16）转变为丝氨酸（分子量105.09）。
         但是，阿法替尼这把钥匙能插进去的锁孔太多了，而不仅限于EGFR这把锁，还包括其他erbB家族，所以他的毒性反应要比一代TKI强很多，从而限制了临床应用。
         正当我们不亦乐乎的使用这些钥匙的时候，人家换锁了！！T790M的出现导致了锁孔深处的空间变小，原来的钥匙全都插！不！进！去！了！
     先看看锁芯为什么会变形：exon20在790位的密码子发生点突变，导致苏氨酸（分子量119.12）被蛋氨酸（分子量149.21）取代，引起酪氨酸激酶域空间构象改变, 影响其与TKI的结合, 此外继发突变亦极大地减弱了EGFR-TKI 与激酶域之间氢键的亲和力。
      肿么办？插不进去，换钥匙啊！
     经过艰苦卓绝的努力，新的钥匙终于打造完成了 ，也就第三代TKI---AZD9291。这把钥匙在形状上的改变较前两代代明显，首先是变喹唑啉环为氨基嘧啶，去掉了头部的芳香基团，以便更好的适应T790m突变后的形状；另外，与阿法替尼类似，AZD9291丙烯酰胺基能够与C797形成共价结合，从而插入锁孔并锁定。看似简单的变化，但却充满智慧。可以说，AZD9291是一个划时代的产物（此处应有掌声）
     然而，所谓“魔高一尺，道高一丈”，我们还是高兴的有点早。锁孔的形状又变了：这回，干脆在锁孔入口处做手脚---C797S突变，让钥匙根本插不进去，好不容易磨好的钥匙又面临着挑战，下一步呢？ 是继续设计钥匙吗？还是有什么更好的方法？期待。。。。
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细胞实验提示三代EGFR-TKI耐药的应对策略
2016-03-17 靶向分子诊断
第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂对EGFRT790M突变位点显示出很好的疗效，随之也出现了新的耐药突变，含这些突变的肿瘤细胞在不同的基因组环境下对新药有不同的反应，这带给研究者很多新的思考。Clin Cancer Res 21（17）同期三篇文章对这一问题进行了探索包括两篇研究论文和对这两篇研究的分析。
背景
不可逆的以嘧啶基为核心第三代TKI如 AZD9291，CO-1686和WZ4002除对EGFRT790M效果显著，对EGFR敏感突变也有效果。而且它们对EGFR突变型与野生型相比具有高特异性，因此相比一代二代EGFR-TKI副反应更小。近来的两个研究分别报道了AZD9291和CO-1686在EGFR-TKI耐药肿瘤患者中的早期临床研究数据。AZD9291和CO-1686对含T790M突变的肿瘤患者缓解率达到了61%和59%。在T790M阴性的肿瘤患者中缓解率也分别达到21%和29%。尽管第三代TKI效果非常好，但临床中已发现获得性耐药。在一个小样本的试验中，40% AZD-9291耐药的T790M阳性患者发生C797S突变。不过这个位点突变在CO-1686耐药患者中没被报道，提示这两个药物潜在的差异。
第一篇研究
Ercan和他的同事们在表达EGFR敏感突变的Ba/F3细胞中设计了N-乙基-N-亚硝基脲ENU（一种化学诱变剂）突变筛选试验分别筛选有无T790M突变时的突变株。他们鉴别到了三个三代突变L718Q，L844V，和C797S。L718Q，L844V更容易在WZ4002和CO-1686作用下筛选到，这两个突变不是原癌突变，可能通过空间位阻影响药物结合而产生耐药。而C797S在三个三代TKI中都容易筛到，尤其是在AZD9291作用下，见图1。797位半胱氨酸是这三个药物共价结合的位点，发生突变影响较大。
图1. Ba/F3细胞经ENU处理，在0.1umol/l和1.0umol/L WZ4002，CO-1686和AZD9291浓度下筛选，产生抗性的细胞株中三代突变的发生频率
有趣的是含三代突变的细胞在不同基因组背景下对WZ4002和CO-1686都不敏感。而对AZD9291的敏感性会根据最初敏感突变类型、T790M的有无和三代突变类型而表现不同。例如无论T790状态如何，AZD9291对L844V都有反应，在19del T790M背景下对L718Q有一些反应，而出现T790M时对C797S没有反应。提示CO-1686治疗后出现L844V的耐药患者有机会再用AZD9291治疗。见图2。
图2.　PC9 GR4（Del19/T790M）细胞通过逆转录病毒侵染表达GFP, EGFR Del19/T790M/L718Q，或者Del19/T790M/L844V，在CO-1686，AZD9291不同浓度下和对照相比的成活率
还有很重要的一点，在大多数实验中发现携带EGFR敏感突变的细胞，只出现一种三代突变位点时对一代/二代EGFR-TKI是敏感的。提示若三代TKI一线使用出现三代耐药位点时，可换为一代/二代TKI治疗。在三种三代耐药位点中C797S在出现T79OM时对所有已知TKI药物都不敏感。但L858R/T790M/C797S细胞对西妥昔单抗（EGFR单抗）部分敏感。
第二篇研究
Niederst和他的同事们用另一种方法筛选三代突变株，他们收集了EGFR敏感突变患者治疗后耐药出现的胸水，从中分离到肿瘤细胞（检测为T790M）。再将这些肿瘤细胞在WZ4002浓度递增的条件下培养，直到筛选到耐药细胞株。筛选出的细胞经测序验证发生了C797S突变，图3。
图3.　MGH121母本细胞，MGH121 WZ4002抗性细胞在不同浓度吉非替尼和WZ4002中培养72小时后计数成活细胞（左）。MGH121母本细胞和抗性细胞用DMSO和WZ4002处理6hrs后，细胞裂解物用上述抗体标记。抗性细胞EGFR被磷酸化说明EGFR活性未被WZ4002抑制（中）。MGH121抗性细胞测序证实发生C797S突变。TGC代表半胱氨酸Cys，TCC代表丝氨酸Ser（右）
如果C797S和T790M是顺式的（在同一个等位基因上），对所有已知TKI都不敏感；如果这两个突变是反式的（不在同一个等位基因上）则对一代和三代TKI的混合物敏感，图4。
图4.　上面的图表示 构建T790M和C797S顺式的质粒，下面的图将含顺式和反式的EGFR突变质粒在293细胞中表达，不同药物处理6hrs后，看EGFR活性状态即磷酸化的程度。T790M和C797S反式的细胞对吉非替尼和WZ4002联合使用敏感，而顺式的不敏感
根据两篇研究的实验数据，Ayeni将关于如何针对新的耐药机制来调整用药策略做了以下总结：
不同的三代TKI耐药方式有别，可能一种三代TKI耐药后使用另一种三代TKI，让人不仅看到竞争，更看到人类对抗肿瘤的合力。关于一代TKI和三代TKI的使用顺序，一代联合三代TKI以及EGFR TKI联合EGFR单抗根据不同的耐药方式都需要考虑。这些突变位点如果在临床患者中被发现，细胞实验获得的信息会更有实际意义。很多研究已经证实EGFR-TKI耐药时重复活检的重要性，T790M耐药患者入组三代TKI的临床试验并获益已证明这一点。对三代TKI的耐药机制的探索不一定能启发研制出更好的药物，但值得探索。在很多 疾病中，包括肿瘤和传染性疾病（比如HIV），多种药物的联合使用比依次使用一种药物效果更好。为了提高EGFR突变的肺癌患者的治疗效果，需要越来越多的结合治疗前后活检获得的信息开展多种药物联合使用的临床试验。
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