转《肿瘤资讯》ALK-TKI 2015年ASCO研究进展掠影

ALK的全称为间变淋巴瘤激酶（ALK），ALK的命名源自其发现的疾病，来源于间变大细胞非霍奇金淋巴瘤（ALCL）中发现的染色体异位，融合突变基因转录翻译出了持续活化的ALK激酶而驱动了ALCL的发生。ALK激活有依赖于两种途径——重排或突变，而ALK重排在NSCLC的发生较为普遍，是已证实的肿瘤驱动基因之一。ALK融合基因作为抗肿瘤靶点探索至今，共诞生了三个成功应用于NSCLC的药物——克唑替尼、Alectinib（日本上市）和Ceritinib（LDK-378），其适应征为ALK+初治或耐药的患者，三个药物均为多靶点抑制剂，但靶点均包括了ALK基因融合突变，Alectinib和Ceritinib（LDK-378）还具有克服克唑替尼耐药的潜力。

   ALK融合在NSCLC的发生率虽然只占非鳞NSCLC的5%（与EGFR不同，EML4-ALK的融合突变在亚裔和高加索人种的发生率相当），但令人欣慰的是，ALK-TKI的应用极大的改善了靶人群的预后，将ALK+NSCLC患者，如果能在治疗全程接受到ALK-TKI的治疗，其中位总生存期将延长至20个月以上，远超过未接受ALK-TKI治疗的患者。

   2015年ASCO报道最受关注的ALK-TKI进展莫属唑替尼的PROFILE1014研究，1014入组FISH法确认的ALK融合突变阳性、未经治疗的晚期NSCLC患者，随机接受克唑替尼（250mg qd）或培美曲塞铂类联合化疗方案。对比化疗，克唑替尼的一线治疗体现出更好的疗效，PFS为10.9月VS 7.0月，p＜0.05，ORR为74% VS 45%。同时，克唑替尼组的生活质量也得到显著改善，而1014研究的OS尚未达到（已经超过30个月），但从现有数据分析，两组患者总生存未观察到差异，大部分化疗组患者在进展后交叉到克唑替尼继续治疗。

小分子TKI和化疗是目前具有靶向药物的NSCLC的重要治疗手段。临床也关注TKI和化疗的治疗顺序，从EGFR-TKI的循证医学证据看，TKI同步化疗可能由于作用机制、细胞周期拮抗等因素，导致同步的结果并不理想，而序贯和间插则取得了阳性的结果。广东省人民医院吴一龙院长团队回顾性分析了各线患者接受克唑替尼治疗的生存数据，其结果与1007和1014的间接对比相似，一线克唑替尼具有更好的PFS和ORR，检索基础文献，ChinTM et al早期在Clinical Cancer Research上进行过体外探索，暴露于顺铂可以降低EGFR敏感突变NSCLC细胞对erlotinib的敏感性，由此我们推断化疗可能会影响肿瘤对小分子TKI的敏感性。虽然PROFILE1014、OPTIMAL等研究的OS数据均提示靶向治疗放在一线或二线均可显著改善总生存，提示克唑替尼和EGFR-TKI一样可以和化疗互为一二线，但作为临床医生，我们的观点认为不仅要让患者活的长，还要让患者活的好，使患者疾病得到快速缓解非常重要，因此，临床上会考虑一线使用克唑替尼。

耐药是小分子靶向药物的共有难题，在使用克唑替尼9~12月后大部分患者将进展为耐药，其耐药机制包括克唑替尼作用位点的突变和旁路的激活，作用位点突变导致克唑替尼对ALK激酶抑制作用减弱，旁路激活则是肿瘤的一种生存哲学，使其不完全依赖于ALK通路而继续生长、增殖；在现有循证医学证据之下，ALK+NSCLC患者在接受过克唑替尼和标准化疗进展后仍面临选择困难。精准医疗时代，基于分子病理的再活检可以发现患者的耐药机制，目前已发现，多种ALK基因的继发突变（L1196M、C1156Y、1151Tins、G1202R、S1206Y等）和克唑替尼耐药相关，L1152R突变还合并EGFR通路的活化，激活的EGFR或KRAS突变也发现于ALK-TKI耐药患者中，对于PROFILE1007研究的回顾分析中发现，超过10%的克唑替尼耐药患者发现了继发EGFR突变，而Katayama etal的研究发现，18例克唑替尼耐药患者的再活检标本中，17例EGFR IHC检测到磷酸化，而在体外研究提示抑制EGFR磷酸化可以使肿瘤细胞恢复对克唑替尼的敏感性；这提示临床肿瘤医生，耐药后重复分子病理活检的重要性，以尝试使患者从现有靶向药物中获得再次缓解。部分耐药患者未发现突变，但观察到ALK基因的扩增。

二代ALK-TKI和HSP90抑制剂为解决耐药的潜在药物，二代ALK-TKI如（Ceritinib，LDK-378，Novarits）和热休克蛋白90抑制剂（STA-9090，Canetespib.IPI-504，Infinity）等均开展了多项临床研究，其中STA-9090（Canetespib）选择在初治时与克唑替尼联合，尚在早期探索；在早期临床研究中，Alectinib（Roche）在克唑替尼耐药的患者中仍可取得8.9月的PFS和50%的ORR，Alectinib对脑转移患者具有良好的疾病控制，中枢神经系统ORR达57.1%。而二代ALK-TKI中，Ceritinib（Novarits）由于在克唑替尼耐药后患者中的良好效果，2014年，仅通过163例的证据支持便通过了FDA的加速审批获得了克唑替尼进展后的适应征。二代ALK-TKI均表现出对克唑替尼耐药后良好的有效率和疾病控制时间，目前二代TKI在一线时使用是否能达到两线ALK-TKI的PFS获益仍然未知，如果Ceritinib一线PFS超过18-20个月（因为一线克唑替尼进展后，有时在换用Ceritinib前，甚至还可以持续使用克唑替尼，这样序贯的治疗能带来超过20个月的PFS），这时一种药物达到同样甚至更好的治疗效果，可以极大减轻患者的经济负担。目前Roche已开展Alectinib一线对比克唑替尼的国际多中心临床研究，虽然优效设计以PFS为主要研究终点，但是克唑替尼组二线治疗没有强制使用Alectinib，仍然不能回答二代TKI在一线时使用是否能达到两线ALK-TKI的PFS获益这个问题。


由于药物研发转化到临床的滞后性，ALK+患者克唑替尼进展后在国内仍没有更加有效的药物应用，通过对364名美国医生的治疗策略分析，在克唑替尼进展后，最多的选择是继续克唑替尼治疗，而在Ceritinib获得FDA批准后，有更多医生选择了Ceritinib，相信当更多有效的药物获得适应征后，更多的患者可从中获益。


   2015年ASCO的亮点还包括ALK融合突变阳性的检测方法的革新，液体活检由于其可以实时动态、快捷、特异性高和可接受的敏感性而越来越得到研究者的青睐，2015年ASCO报道了Niki Karachaliou et al关于ALK液体活检的结果，血标本可以进行无创EML4-ALK融合突变检测，利用血小板检测敏感性为65%而特异性达100%，研究目前的样本量较少，尚处于早期探索阶段。另外，在这个研究中发现血小板ALK阳性的患者接受克唑替尼的PFS短于阴性的患者，这一个结果难以理解，还需要与作者核实。在2015年ASCO大会后不久，Roche诊断的Ventana ALK（D5F3）诊断试剂盒传来了好消息，Ventana检测方法获得了FDA批准，其诊断结果可用于指导克唑替尼的治疗，Ventana方法更加快捷，价格低廉，更加符合中国的国情，而Ventana与FISH检测高度的一致性也使临床医师对Ventana更加有信心，目前FISH和Ventana均是ALK+诊断的金标准。

   ALK-TKI的研究是精准医学的再次诠释，从ALK的发现到其抑制剂的上市，虽然相比EGFR-TKI其转化的时间大大缩短，但对于临床医生和亟需治疗的患者，即便是快速的转化仍然是“漫长的等待”，ALK-TKI的应用给ALK+患者的预后带来了极大改善，但这些仍远远不够。靶向药物的耐药是不变的话题，目前临床上针对ALK-TKI耐药的潜在药物并不能覆盖所有耐药机制，所以如何克服耐药值得临床医师、基础科学家和企业的共同努力，除了继续针对其耐药的分子机制进行治疗外，我们应兼顾循证医学的更新和基础研究的发展，适当关注一些其他治疗方法，正如Hallmarksof Cancer的观点，肿瘤存在极高的异质性，其发生发展存在多种的机制，光从生长增殖的信号转导通路难以将肿瘤治愈，未来我们可在ALK-TKI耐药患者中放眼肿瘤微环境、肿瘤免疫等相关治疗进行探索，让患者得到最大获益。

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