转移性非透明细胞肾癌的一线治疗选择

对于非透明细胞肾癌，借助2015年ASCO-GU发布的癌症基因组中乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌工作组提供的肿瘤分子特征，我们对其分类及治疗靶点有了更进一步的认识，但目前如何合理选择一线靶向治疗仍缺乏充足的循证医学依据。
　　在本次ASCO大会中，Andrew J Armstrong口头报告了ASPEN 研究（摘要号 4507）的结果。这是一项迄今为止最大的关于转移性非透明细胞肾癌一线治疗的Ⅱ期随机对照研究，研究入组了108例非透明细胞癌患者（包括乳头状肾细胞癌 66%、嫌色细胞癌15%及未分类癌19%），随机进入依维莫司（n=57）及舒尼替尼组（n=51），两组中位PFS期为5.6个月对8.3个月（HR 1.41，80% CI 1.03-1.92，P=0.16），中位OS分别为 13.2个月对31.5个月（HR 1.17，80% CI 0.65-2.14，P=0.6）。研究指出舒尼替尼一线治疗与依维莫司相比，改善了非透明细胞癌患者的中位PFS，但MSKCC评分高危及嫌色细胞癌患者可更多从mTOR抑制剂中得到生存获益，高危组中位PFS 6.1个月对4.0个月（HR 0.21，80% CI 0.06-0.69），嫌色细胞癌中位PFS 11.4个月对5.5个月 （HR 0.71，80% CI 0.31-1.65）。
　　该研究明确了对于发生率较低的非透明细胞癌患者转移后的一线治疗选择，在低危和中危患者中，舒尼替尼优于依维莫司，但对于高危及嫌色细胞癌患者，一线选择依维莫司可能更有优势。该研究的结果对于临床实践中靶向药物的选择具有良好的指导作用。
　　非透明细胞肾癌中最常见的是乳头状肾细胞癌，其最重要的突变是MET突变，可占到15%～21%。在46%的Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者中可见到MET基因（位于7q31）拷贝数的变化，在Ⅰ型患者中，这一比例可达到81%，而基因拷贝数的变化与基因表达有显著的相关性。TCGA KIRP的数据分析表明，MET基因改变的患者肿瘤级别更低（P＜0.001），分期更早（P＜0.001），总生存更好（P＜0.001）。MET抑制剂用于乳头状细胞癌的临床疗效是否能够达到期待中的结果呢？SWOG1107研究部分回答了这一问题。Tivantinib是MET的非ATP竞争性抑制剂，它在SWOG1107研究（tivantini单药与tivantinib联合厄洛替尼一线治疗进展期乳头状细胞癌的平行对照研究）中的结果并未达到预期疗效，研究在中期分析后终止。两组的客观反应率均为0，中位PFS分别为2.0个月、5.4个月，中位OS 10.3个月、11.3个月，这与临床前研究结果并不一致。尽管MET仍旧是合理的治疗靶点，但更有竞争力的MET抑制剂、分子标志物仍需要进一步探索。
　　由于非透明细胞癌既往单药治疗疗效有限，联合治疗也是有益的尝试。Martin Henner Voss等报道了依维莫司联合贝伐珠单抗用于非透明细胞癌一线治疗的结果，34例患者中，14例以乳头状为主，ORR可达43%，中位PFS 12.9个月，中位OS 23.2个月，优于历史对照，值得进一步研究。
　　近期，免疫检查点阻断药物在进展期透明细胞癌中已取得了明确的治疗获益，我们也期待相关免疫治疗在非透明细胞癌患者中进行进一步的研究。