腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)-2010(part1)

腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)
Keila Torres, MD, PhD and Raphael Pollock, MD, PhD
翻译: 田蔚医生 Wei Tian, MD, Master and 杨吉龙医生 Jilong Yang, MD, PhD

摘要
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的，预后差的肿瘤。组织起源不明确、但具有特殊的组织学、分子学特征和独特的临床表现。ASPS常发生于年轻人。和其他软组织肉瘤不同的是，即使转移到大脑，手术也可以改善预后，但是传统的化疗和/或放疗没有表现显著的生存优势。本文涉及ASPS的临床表现、诊断、影像特征和治疗方法。
背景
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是软组织肉瘤的一个亚型，具有独特的组织学特征（1）。 ASPS是一种罕见的肿瘤，占软组织肉瘤的0.5％～1％，好发于年轻人。肿瘤生长相对缓慢 ，但对于常规化疗有抵抗作用，转移率高达79%。因此，抗肿瘤转移治疗会降低死亡率。
Christopherson首次描述ASPS，随后描述ASPS的是斯隆-凯特琳纪念癌症中心外科病理学的一个研究员。在1952年12例病例研究中，Christopherson等将这种独特的软组织肿瘤命名为腺泡状软组织肉瘤（1）。首次界定ASPS为瘤细胞排列成巢状（"腺泡样"） 由含薄壁裂隙状血管的结缔组织分隔（1）。在Christopherson命名之前， ASPS还被描述为其他名称，包括"恶性成肌细胞瘤"，"颗粒细胞成肌细胞瘤"和"恶性颗粒细胞成肌细胞瘤（2-6）。虽然Christopherson等没有描述ASPS标志性胞浆内晶体结构，但他们引用了 Pierre Masson博士未发表的信件，其中记录了ASPS 胞浆晶体结构（1）。因此，胞浆内晶体的发现归功于Pierre Masson博士，而且1956年他也阐述了对晶体超微结构外观的研究（7）。此外， ASPS在一年前已经被Smetana 和 Scott描述为非嗜铬性恶性肿瘤（8）。他们之所以选择这个词语，是因为肿瘤生理上和嗜铬体不同，并假设类似嗜铬体的肿瘤结构可能最初发生于体内软组织（后验证这一假说尚有疑议）。Smetana 和 Scott还单独观察了ASPS胞浆内晶体，并描述其为杆状、粗糙、性质不明的嗜碱性小体（8）。
临床表现
ASPS常表现为生长缓慢无痛性肿块，很少引起功能障碍。在成人，可以发生在不同部位，包括女性生殖道、纵隔、乳腺、膀胱、胃肠道和骨，而下肢是最常见的病变部位（9-11）。在儿童，ASPS最常发生在头部和颈部（9-10）。ASPS肿瘤富含血管，有时表现为有杂音的搏动性肿块。

图1。A：CT示26岁女性，
由于缺乏原发肿瘤相应的临床症状，所以很容易被忽视，导致肺或其他转移病灶成为首发征象（12）。肿瘤最常转移到肺、骨、中枢神经系统和肝脏（11）。值得注意的是，原发肿瘤切除后15年，仍会发生转移。ASPS经常转移到大脑，这被认为是转移ASPS的普遍特性。（图1）（11，13-15）。
对美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心治疗的70例 ASPS患者观察表明，肿瘤脑转移几乎伴随着其他部位的转移（11）。
诊断
影像诊断
这种肿瘤比较罕见，准确的诊断和治疗需要结合病理、临床及影像学诊断。如果临床或影像学的诊断不肯定，早期活检则必不可少，以用来与动静脉畸形相区别。此外，血管造影和计算机断层扫描（CT）示ASPS富含血管，有密集的肿瘤染色和曲折、扩张的引流静脉（16）。
ASPS的诊断需要不同专业的医生，比如放射科（医生经过专门培训、获取和解释医学影像），病理科（解释和诊断疾病引起组织和体液的变化），肿瘤外科（手术治疗癌症），和肿瘤内科（化疗治疗癌症）。

图2：50岁，男性。
通常，磁共振成像（MRI）显示T1和T2加权像呈高强度肿瘤信号（17）。还有，某些情况下，使用26.4 MCI和锝- 99m羟亚甲基二膦酸钠（锝- 99m HDP）的三相骨扫描也可显示肿瘤血管（18）。
病理特点
肿瘤大小通常是3-8厘米，也有报道ASPS患者肿瘤大小高达20厘米。肉眼观，肿瘤组织颜色呈浅灰色或偏黄，均比较柔软（图3）
较大病灶常见坏死和出血。组织上肿瘤细胞呈巢状排列,周围为纤维血管组织分割。这些巢状结构缺乏粘附力，形成独特的腺泡样结构，而这也是肿瘤命名的原因（19）。发生于年轻患者的ASPS则有所不同，可能缺乏特有的腺泡样结构（20）。但是几乎所有肿瘤周边都发生血管扩张现象，这可能也是肿瘤容易发生转移的原因（图4B）。

图3。原发肿瘤位于右大腿，
通常，苏木素-伊红染色细胞依稀可见嗜酸性晶体或杆状包涵体。过碘酸 - 希夫（PAS）染色，胞浆内糖原和PAS阳性，也可能存在抗淀粉酶菱形或杆状结晶（图4C，D）。几乎所有肿瘤有PAS阳性颗粒，也有至少80％存在典型的晶体结构。现已证明，ASPS晶体细胞颗粒中含有单羧酸转运蛋白1和CD147。电镜下，ASPS细胞有大量线粒体，一个光滑内质网，糖原，以及发达的高尔基体。
ASPS另一个超微结构特点胞浆内含有界膜的菱形或杆形形结晶为其特点。这些肿瘤也表达结蛋白，中间丝。已经证明ASPS约50％表达结蛋白（9）。重要的是，很多其他肿瘤也表达结蛋白，其中包括黑色素瘤，尤文氏肉瘤、血管样恶性纤维组织细胞瘤（R）。

图4。A:一患者苏木精-伊红染色示边界清楚的巢状排列。
ASPS的诊断，通常是一个挑战。肿瘤细胞呈上皮样外观和假腺泡样增长模式，类似于转移性肾细胞癌，副神经节瘤，颗粒细胞瘤和黑色素瘤（21）。大多数情况下，临床表现结合抗淀粉酶晶体PAS阳性，多可以作出诊断。但偶尔胞浆内晶体不存在，这种情况下，发达高尔基复合体内及其周围许多小颗粒则有助于诊断（21），同时，免疫组化也可用来鉴别诊断。例如，肾细胞癌通过强表达角蛋白、缺乏胞浆内晶体及富含小致密核心颗粒区别于ASPS（9）。此外，舌ASPS肿瘤细胞往往以小巢状排列，类似副神经节瘤（20）。这两个肿瘤的区别是副神经节瘤强烈表达嗜铬粒蛋白和突触囊泡蛋白，却不表达结蛋白（9）。
颗粒细胞瘤区别于ASPS的是细胞内含有大量微粒的溶酶体和晶体。而恶性黑色素瘤则含有前黑素体和缺乏晶体。

图5.腺泡状软组织肉瘤（ASPS）染色体易位。
分子特点分析
ASPS存在特异性染色体易位：DER（17）t（X; 17）（P11，25）。这种易位导致位于Xp11.22的TFE3转录因子与位于17q25的ASPL基因发生融合，又称ASPSCR1（图5）。
存在于染色体X和17之间的特异性易位产生的转录因子，参与靶基因的激活，暗示转录失调是参与肿瘤发病的机制（23）。易位产生的ASPL - TFE3融合蛋白作为一个异常的转录因子，也诱导TFE3调节基因转录失控。现已经证实肿瘤中ASPL - TFE3易位表达TFE3（图6）（24）。因此，TFE3核表达的检测对于诊断ASPS非常有用。
Figure 5
A组：非平衡融合现象在大多数肉瘤中并不常见，但在ASPS中却起着主导地位。

外显子3-8或4-8：ASPSCR1的断裂部分（17q25;蓝色），以前称为ASPL，是不变的。而且，这也产生了1型和2型融合基因。 其中2型包含TFE3激活域，而1型没有，但这两种转录因子都有TFE3的DNA结合域和相关功能，可以结合ASPSCR1激活域。但是表达的蛋白功能以及与预后的差异尚未描述。 1型融合现象可能比2型更普遍，但只有少数病例被报告。

图6.ASPS显示强烈均匀的TFE3核表达，.

接 part2

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