王立峰教授、金时教授：MET变异肺癌患者的全程管理 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

为帮助MET基因异常、BRAF突变等少见靶点NSCLC患者解决在治疗过程中的诸多困境，中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会携手与癌共舞论坛，特别推出了“愈见新生”NSCLC少见靶点系列直播活动，旨在为肺癌患者及其家属搭建起一座获取精准、前沿且专业的医学科普知识桥梁，助力患者在抗癌之路上做出更科学、更合理的决策。

在这篇科普文章中，小爱提炼了该系列直播第二期，南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授与中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授于3月11日在“全程护航——MET变异肺癌患者的全程管理”直播中的精彩内容，帮助患者进一步深入了解MET基因变异的诊疗策略、耐药处理及不良反应应对。

共性问题科普

对于已经确定病理，在等待基因检测结果阶段，患者是否有必要先行化疗？基因检测结果确定为MET14跳突后，这时候是否继续完成化疗？还是直接换为靶向治疗？

金时教授：在上述情形下，患者大概率处于晚期，已失去手术机会。而晚期治疗的关键在于等待明确靶点。如采用新一代测序技术（NGS）进行基因检测，时长有时需10至14天，甚至长达20天。在此期间是否先行治疗，主要取决于患者病情的轻重缓急。若患者病情平稳，虽处于晚期且存在器官转移，如骨转移程度较轻、肝转移无症状等，有充足的缓冲时间窗，建议等待基因检测结果，以便依据结果制定精细化、精准个体化的治疗方案。然而，若患者病情较为紧急，无法长时间等待，通常会建议先行化疗。但当患者病情极为严重时，化疗会给身体带来较大压力与风险，若不及时治疗也可能会错失治疗时机，这种情况需综合患者条件来权衡利弊。

若患者初始接受了化疗，随后基因检测结果显示为MET14跳突，建议此时开始进行靶向治疗。因为现有数据明确表明，在一线治疗中，与化疗相比，针对MET14跳突靶向治疗更具优势。目前，在众多MET-TKI中，无论国产还是进口，不仅获批治疗适应症，还已纳入医保，充分彰显了其治疗优势。口服剂型也使用便捷，可更好地满足患者需求。但若是特殊情况，如 MET扩增、融合或其他突变，MET14跳突靶向药在这些情况下疗效可能并不突出，此时患者需与主管医生商讨后续治疗措施。例如，在化疗基础上，是否联合PD-1抑制剂、抗血管生成药物，亦或是进行放疗等，都需与主管医生详细沟通。

不同的MET变异形式（MET14跳突、扩增、融合等），一线治疗时如何选择MET抑制剂？是否需要结合年龄、合并症或脑转移等情况调整方案？

王立峰教授：在非小细胞肺癌的驱动基因突变中，MET基因变异的表现形式相对最为复杂。目前，常见的 MET 基因变异主要分为三大类：第一类是 MET 外显子 14 跳跃突变；第二类是 MET 扩增，其中又包括原发扩增（患者初诊、初治时即存在）和继发扩增（多见于患者既往使用其他靶向药物后出现耐药，再次基因检测发现的继发性改变）；第三类是 MET 融合。这三类变异在临床一线治疗策略上存在差异。

对于MET14跳跃突变，各大指南以及医保适应证均已批准此类患者一线使用MET-TKI进行治疗。目前，包括卡马替尼在内，已有五种 MET-TKI纳入医保，患者可自行选择。

而对于MET扩增（无论原发还是继发）以及MET融合的患者，更多会在后续治疗阶段使用MET抑制剂，因为目前一线使用MET抑制剂治疗此类扩增或融合患者的证据尚不充分。尤其是继发性MET扩增，临床上多采用双靶联合策略。例如，EGFR-TKI耐药后出现继发性MET扩增，此时既要使用EGFR靶向药物，又要使用针对MET扩增的靶向药物；而原发MET扩增，使用单一的MET靶向药物即可。

关于一线治疗中MET抑制剂的选择，首先要明确患者MET基因的具体变异类型。其次，需结合患者临床特征。当患者初诊发现基因变异，尤其是MET14跳跃突变时，若预期生存期短、疾病进展迅速，或者存在脑转移，就需特别考量。例如，对于有脑转移的患者，国内现有五种MET TKI，应选择入脑能力强、脑内浓度高、能在短期内起效的MET靶向药物。对于高龄、有合并症、体力状况较弱的患者，选择药物时要着重考虑安全性。因为与EGFR和ALK的TKI相比，MET-TKI的副作用，尤其是水肿方面较为突出，所以需与患者充分沟通，进行个体化选择。对于MET原发扩增和MET融合患者，一线治疗更多采用以化疗为基础的方案，如化疗联合免疫治疗，或者联合抗血管生成治疗等。

患者在初次使用靶向药物后，多久需评估疗效？疗效评估时需要做哪些检查？ CEA等肿瘤标志物在患者日常监测中起到什么作用？

金时教授：通常情况下，患者服用靶向药物后，一般在4-8周内进行疗效评估。对于MET14跳突患者，因靶向药通常疗效较好，可在6-8周左右开始评估。依据相关研究数据，单靶点明确驱动基因的药物起效时间中位值约为 1.4 个月，即平均一个半月左右，此时若药物起效，基本已充分显现。但对于MET扩增患者，部分患者疗效可能不明显，可在4周时进行早期疗效评估。

疗效评估所需检查项目取决于初始检查情况。建议患者在初始检查时，尽可能对肺癌常见转移部位，如肺、肝、骨、脑、肾上腺等进行全面检查。肿瘤是全身性疾病，转移部位难以预测，曾有患者在大脚趾处出现转移灶。完善的基线检查对后期疗效评估极为重要。例如，用药1个月后进行头部核磁检查发现脑转移灶，若缺乏基线检查，就难以判断该病灶是用药前就存在且未得到控制而增大，还是用药后新出现的。

在影像学检查方面，头部核磁（尤其是增强核磁）与CT存在较大差异，增强核磁对脑膜、脑内1cm以下的病灶识别能力更强，CT甚至单纯的PET-CT都可能出现漏诊。因此，应在基线检查时做好全面记录。首次疗效评估时，若基线检查完整，可直接针对初始有病灶的部位进行检查，减少不必要的检查。临床中常见患者存在误区，认为肺癌只需进行胸部CT检查，或因担心CT辐射而选择超声检查。然而，超声检查受诊断医生水平、设备以及脏器位置等因素限制，存在一定局限性，且超声检查结果缺乏可对比性，而CT片子可在不同医院供医生参考印证。一般而言，指南推荐的全面检查包括颈胸、腹盆的增强 CT、头部增强核磁以及骨扫描或 PET-CT，完成这些检查后，疗效评估会更为准确。

肿瘤标志物方面，单独查看某一时刻的肿瘤标志物数值意义不大，关键在于观察其动态变化，所以建立基线数据至关重要。若缺乏基线值，首次复查测得数值如200，无法判断是升高还是降低。患者虽可能看不懂CT影像，但能理解肿瘤标志物数值的变化，因此较为关注。医生也重视肿瘤标志物，其数值变化通常与影像学检查结果有较好的符合度，但并非绝对一致。有时肿瘤标志物变化会早于影像学表现，例如复查时肿瘤标志物数值持续下降，随后在平台期维持一段时间后又开始上升，这可能提示药物逐渐出现耐药，但此时影像学检查可能尚未发现病灶变化，还需一段时间才能检测到。

此外，采集肿瘤标志物样本时尽量保持空腹，因为部分糖类抗原可能受餐后因素影响。不同医院的检查项目可能略有差异，患者不必因数值的轻微波动而过度焦虑。若肿瘤标志物数值在正常范围内小幅度波动，属于正常现象。部分糖类抗原，如CA125，还可能受胸水等因素影响，不能单纯依据肿瘤标志物数值判断药物疗效或是否耐药，需结合影像学结果、患者症状等进行综合评估。

患者在服用靶向药后，初次影像学检查显示病灶未缩小也未增大，是否意味着药物无效？是否需要更换治疗方案？

王立峰教授：这确实是一个临床常见问题。在疾病治疗过程中，患者及家属往往期望肿瘤越小越好，最好能达到完全缓解（CR），即肿瘤完全消失，这是最理想状态。但实际是，无论何种药物，能使肿瘤完全消失的情况相对少见，更多会面临部分有效、稳定或无效的状态。

如问题中所描述，初次影像学检查显示肿瘤既未增大也未缩小，专业术语称其为疾病控制稳定。疾病控制稳定也属于治疗有效的一种情况。虽然从肿瘤缩小程度和客观有效率来看，这类情况不如肿瘤显著缩小的患者，但至少肿瘤没有进展。一般而言，这种情况下仍可继续使用原靶向药物，无需更换治疗方案。

不过，若患者在影像学复查时，尽管肿瘤大小未变，但临床症状显著恶化，此时我个人倾向于在保留原TKI药物的基础上，增加联合治疗方案。在靶向联合治疗方面，对于MET变异，联合抗血管生成治疗的相关证据相对有限，但联合化疗是可以考虑的选择。但需要明确的是，增加联合治疗的前提是患者出现临床症状的恶化。若临床症状控制稳定，同时影像学提示肿瘤稳定，通常建议维持原治疗方案不变。

既往研究证实，EGFR-TKI在耐药后穿插化疗，再挑战靶向药物部分患者依然有效。MET抑制剂是否可以尝试“再挑战”？再次挑战时有哪些注意事项？

金时教授：目前，从循证医学的数据来看，暂时无法列出MET抑制剂方面特别详细的相关数据。不过，可以借鉴EGFR-TKI方面的一些数据。确实存在这样的可能性，即部分患者使用MET-TKI 耐药后，先停药更换为化疗，经过一段时间化疗后，再使用MET-TKI仍会出现短暂的敏感期。这主要是因为化疗和TKI的作用机制完全不同。化疗药物对细胞的攻击相对无差别，它不太受肿瘤内部病理类型异质性、基因异质性等因素的过多限制。经过化疗对细胞克隆的新一轮筛选，可能会抑制其他克隆的生长，使得对TKI敏感的克隆再次生长起来，所以存在“再挑战” 有效的可能性。

然而，是否能成功“再挑战”还取决于多个因素。首先是化疗有效的持续时间，如果停止MET-TKI后，化疗疗程非常短，很快就无法继续控制病情，那么此时马上换回MET-TKI，疗效可能并不理想。其次，初始耐药的类型也很关键，是缓慢进展的耐药，还是爆发式进展的耐药，这都是重要的参考因素。

所以，虽然借鉴EGFR-TKI的情况，在部分患者身上可能会出现MET-TKI“再挑战”有效的现象，但确实需要进行筛选。要综合考虑患者的肿瘤负荷、肿瘤分布部位、病情进展情况以及耐药情况等多方面因素，做出合理决策。

界定寡进展、局部进展、全面进展，除了参考病灶数量，还需要参考哪些指标？针对不同的进展程度，治疗手段有何区别？

王立峰教授：在使用靶向药物的患者中，进展情况的界定是一个常见且重要的问题，不仅是本次讨论的MET抑制剂相关内容，如EGFR、ALK等其他靶向药物使用时也会涉及。通常，寡进展一般定义为1-3个病灶出现进展，而全身其他病灶处于稳定或缓解状态。例如，患者存在肺、肝、骨转移，若除了肺上有1-2个病灶有进展趋势，其他部位的病灶控制良好，即可界定为寡进展；与之相对的广泛进展（全面进展），则是指全身多个病灶累及多个器官，均出现进展。

除了病灶数量，界定这些进展类型还需参考以下指标：

进展速度：若患者在使用靶向药后短期内就出现病情快速进展，与使用靶向药较长时间（如一年或更久）后，个别病灶才缓慢增大，这两种情况的进展程度判断和治疗决策会有所不同。短期内快速进展的患者，可能需要更积极的干预措施。

患者的症状变化：即使病灶数量和大小变化不明显，但如果患者出现明显的症状加重，如疼痛加剧、呼吸困难、体力状态下降等，也可能提示病情进展，需要综合考虑。

肿瘤标志物的变化：肿瘤标志物的动态变化可作为参考。若肿瘤标志物持续升高，即使影像学上病灶未明显增大，也可能暗示肿瘤细胞活性增强，病情有进展趋势。

基因状态的改变：在治疗过程中，肿瘤的基因状态可能发生变化，如出现新的耐药突变等，这对判断病情进展和制定治疗方案有重要影响。

针对不同的进展程度，治疗手段有明显区别：

寡进展：多数情况下，治疗原则是保持原有的靶向药不变，同时联合局部治疗。常用的局部治疗手段包括放射治疗，对于骨转移病灶，还可采用骨水泥治疗；对于肝转移病灶，可进行消融治疗等。若仅有脑内一到两个病灶控制不佳，可在维持原有MET-TKI不变的基础上，增加颅内病灶的放疗。

全面进展（广泛进展）：一般需要更换治疗方案。首先可考虑再次穿刺明确病理类型，寻找新的靶点。若能找到合适的靶向药，则进行靶向治疗；若没有可针对的靶点，则采取以化疗为主的联合治疗方式，如联合免疫治疗或抗血管生成治疗等。

此外，治疗方案的选择还需考虑患者的意愿和耐受性。有时即便判断患者已处于全面进展，但患者拒绝以化疗为基础的治疗方式，此时就需要在保留原有靶向药的基础上，尽可能采取其他方法来更好地控制疾病进展，这是一个个体化的决策过程。

口腔溃疡、牙龈出血是否为MET抑制剂副作用？除此之外，还有哪些常见不良反应，患者如何护理应对？

金时教授：口腔溃疡可能是 MET 抑制剂的副作用，牙龈出血一般不能直接认定为MET抑制剂的典型副作用，但MET抑制剂可能使原本存在的牙龈问题加重而引发出血。以下是MET抑制剂除口腔溃疡、牙龈出血之外的常见不良反应及护理应对措施：

胃酸胃胀、反酸嗳气等：MET 抑制剂会引发食管和胃部不适，出现胃酸、胃胀、反酸、嗳气、恶心、烧心等症状，部分患者还可能伴有十二指肠溃疡、胃溃疡或浅表性胃炎等情况加重。

腹泻：是较为常见的胃肠道不良反应之一，不同患者腹泻程度可能有所不同。

心血管系统：可能对心脏产生影响，导致心率变化，如心率过慢，还可能出现 QT 间期延长等心电图异常表现。

肝肾功能影响：可能会悄无声息地引起肝肾功能指标的变化，如肝酶升高、肾功能指标异常等，患者可能偶尔仅感觉有恶心等轻微不适。

血液系统：可能出现白细胞、血小板减少以及贫血等情况。

皮肤反应：皮疹较为常见，严重时可能出现大疱，伴有瘙痒症状，若合并糖尿病等情况，搔抓后容易引发感染。

口腔问题护理：饭后使用漱口水或淡盐水漱口，保持口腔清洁。出现早期小溃疡时，可使用双料喉风散、西瓜霜等药物。同时可补充 B 族维生素，促进溃疡愈合。若口腔黏膜炎严重，可使用含麻药的盐水漱口缓解疼痛，以营养液等流食为主，用吸管进食，减少食物在口腔的咀嚼和停留。

胃肠道问题护理：避免食用辛辣、油腻、刺激性食物，少食多餐，减轻胃肠道负担。可使用胃黏膜保护剂、胃动力药来缓解胃部不适。腹泻时，可根据严重程度使用蒙脱石散、易蒙停等止泻药物，严重腹泻时需及时就医检查离子情况并进行补液。

心血管问题护理：可使用血氧夹或电子手表监测心率，若发现心率异常减慢等情况，及时到医院做心电图检查。

肝肾功能问题护理：按照医生建议定期抽血检查肝肾功能，以便及时发现问题并采取相应措施。

血液系统问题护理：定期检查血常规，了解白细胞、血小板和血红蛋白等指标情况。若出现白细胞或血小板过低，可能需要采取升白、升血小板等治疗措施，严重贫血时可能需要输血治疗。

皮肤问题护理：避免搔抓皮疹，防止感染。可到皮肤科就诊，使用止痒药膏等药物进行治疗，严重时可能需遵医嘱服用少量激素。

个体化问题答疑

一名MET14跳突患者，服用MET-TKI四个月便出现耐药进展，肿瘤增大。请问，这种情况是否正常？还能否换成其他MET抑制剂？

金时教授：通常情况下，MET14跳突患者服用MET-TKI后四个月就耐药出现进展，相对不太正常，比一般数据上的中位无进展生存期（PFS）时间要短。可能的原因如下：

病理类型复杂：患者的病理类型可能并非单一，如存在肺腺癌合并神经内分泌肿瘤，或癌肉瘤合并神经内分泌成分等情况。如果对药物敏感的细胞比例较低，单纯使用MET14跳突的TKI，PFS 时间可能就不会太长。

药物相关问题：若患者因不良反应太大，将药物剂量一减再减，减到极低剂量，也可能导致耐药时间更快出现。

伴随突变情况未知：初始检测可能仅通过快速PCR试剂盒筛出MET14跳突，未明确具体的跳跃突变位点情况以及是否有其他伴随突变，这些都可能对疗效产生影响。

发生新的突变或旁路扩增：靶内可能快速发生了突变，或者出现了旁路扩增，导致对药物产生耐药。

其他因素：PD -L1高表达的患者，可能对TKI的疗效也会产生影响，这种情况在一些通路中更为常见。

在这种情况下，不能直接决定是否更换为其他 MET 抑制剂，而是需要先进行以下操作来明确原因，再做决策：

再次取病理：若病灶明显增大，再次取病理有重要价值。一方面可以确定是否混杂了其他对 MET-TKI不敏感的细胞，在杀死敏感细胞后，这些细胞得以快速扩增；另一方面，如果病理类型无特殊问题，可以进一步指导后续检测和治疗方案的选择。

进行基因检测：应进行NGS检测，且检测的基因数量至少要100多个，以从基因层面分析是否存在靶内突变、旁路扩增或合并共突变等情况，为治疗提供依据。

综上所述，该患者出现四个月就耐药进展的情况是需要全面分析原因的，在明确原因之前，不建议盲目更换为其他MET抑制剂，而是要通过再次取病理、基因检测等手段，找准原因后再制定更合适的治疗方案。

如果患者因为药物减量原因导致疾病进展，此时如果再将药物加回正常剂量，是否还会有效？还是按照耐药进展，进行更换全身治疗方案？

金时教授：如果患者因为药物减量原因导致疾病进展，对于是否将药物加回正常剂量及后续治疗方案的选择，需要综合多方面因素来综合判断，具体如下：

已过中位PFS时间：若患者服药时间已远超中位无进展生存期（PFS），很可能已经出现真正的耐药，即使将药物加回正常剂量，可能也只能在短期内控制肿瘤，维持时间不会太长。例如，在一些临床实践中，超过 PFS 时间后增加剂量，肿瘤可能仅被控制一小段时间，之后仍会继续进展。

减量过快未达PFS时间：若患者是因为初始对药物耐受不好，减量过快导致药物浓度不够而引起疾病进展，在评估后有一定可能通过加回原剂量使药物重新发挥作用，控制肿瘤进展。

严重且难以控制的不良反应：如果患者出现三级甚至四级的严重不良反应，如严重水肿导致无法正常行走、生活质量严重受影响，且经过充分的对症治疗后仍无改善，可能无法将药物加回原剂量。比如有的患者服用 MET 抑制剂后出现整个腿部肿胀、阴囊水肿，严重影响日常活动，即使采取了各种治疗措施也不能缓解，这种情况下就难以加回原剂量。

可控制的不良反应：若不良反应通过一些干预措施可以得到控制，如 MET 抑制剂引起的低蛋白血症，通过补充蛋白、调整饮食、增加营养粉摄入，以及使用利尿剂、压力泵等治疗，能够使水肿等症状得到平衡，那么就有可能将药物加回原剂量。

如果评估后认为患者有可能耐受原剂量，且药物加回后有再次起效的可能，可以先将药物加回正常剂量，并密切观察患者的反应和病情变化，通过定期影像学检查等评估肿瘤是否得到控制。若判断患者加回原剂量也难以取得良好效果，或者患者无法耐受原剂量，那么就需要考虑更换全身治疗方案，如根据基因检测结果选择其他靶向药物、进行化疗或免疫治疗等，也可考虑参加相关的临床试验，尝试新的治疗方法。

一名MET14跳突患者，已服用卡马替尼两年时长，一直效果较好。近期肺上新增一个病灶，原病灶也出现增大，对其中一个大病灶进行重新穿刺，显示MET14跳突合并EGFR扩增。请问，下一步有何治疗建议或方向？

王立峰教授：对于这名 MET14 跳突合并 EGFR 扩增的患者，下一步的治疗建议或方向可以从以下几个方面考虑：

低拷贝数扩增：如果EGFR扩增是低拷贝数，那么阻断EGFR通路的意义可能不大。这种情况下，不建议优先选择针对EGFR的靶向治疗。

高拷贝数扩增：若EGFR是高拷贝数扩增，可以尝试同时针对 EGFR和MET的双抗药物，可能会有较好的疗效。

同时，还要参考患者的既往治疗情况，如果患者既往没有接受过以化疗为基础的治疗，包括免疫联合化疗等，可以考虑将治疗方案调整为免疫加化疗的模式。这是因为对于MET-TKI耐药后，化疗联合免疫治疗是一种可行的策略。如果患者已经接受过多种治疗，在没有其他更好的治疗办法时，可以考虑换用Ⅱ型的MET抑制剂。不过要注意的是，这仅基于小样本临床研究数据，疗效存在一定不确定性。

其他潜在治疗方式，还包括ADC药物或临床试验。未来还有MET的ADC药物等新的治疗手段，但目前可能较难在临床上获取，可关注其研发和上市进展，作为后续可能的治疗选择。也还可以咨询专业医生，看是否有适合该患者病情的临床试验可供参加，这可能会使患者有机会获得新的、更有效的治疗方法。

此外，在治疗过程中，还需要密切监测患者的病情变化、不良反应等，根据实际情况及时调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果和生活质量。

一名EGFR突变合并MET扩增患者，目前肺部出现真菌感染，正在进行抗感染治疗，症状出现气喘、低烧。请问，是否需要暂时停止服用靶向药？

王立峰教授：如果患者确实已经明确为真菌感染，且伴有气喘和低烧，个人建议暂时停止靶向用药。肺部真菌感染对人体健康存在一定威胁，气喘、低烧等症状表明感染已引发身体的明显反应。如果不及时控制感染，可能会进一步发展，影响呼吸功能等，严重时甚至危及生命。

在感染存在的情况下，很难区分当前的症状是单纯由真菌感染引起，还是合并了靶向药物导致的间质性肺炎。因为两者在影像学等方面可能有相似表现，继续使用靶向药可能会加重病情或掩盖间质性肺炎的诊断，不利于后续治疗。此外，靶向药与抗真菌药物可能存在药物相互作用，增加不良反应的发生风险或影响药物疗效。

在后续重启靶向治疗时，要参考以下几方面：

感染控制标准：当感染得到相对控制，表现为临床症状缓解，如气喘减轻、体温恢复正常，且血氧饱和度稳定等，可考虑重启靶向药。

评估身体状态：在准备重启靶向药前，还需要全面评估患者的身体状况，包括肝肾功能、血常规等指标，看是否能够耐受靶向药的继续治疗。

密切监测：重启靶向药后，要密切观察患者症状和体征，关注是否有不良反应再次出现或感染复发等情况，同时定期进行影像学检查等，以便及时发现问题并调整治疗方案。

结束语

在直播结束之际，金时教授总结道，希望后续能有更多的机会为患者们答疑解惑。衷心祝愿各位患者们治疗顺利，勇敢与疾病做斗争，也希望病友之间能够互相鼓励，传递温暖，从而激励更多的患者。

王立峰教授总结道，希望在肺癌全程管理的路上，能够与屏幕前的患者、患者家属、朋友们以及“与癌共舞”论坛一并合作，为患者们提供切实帮助，助力大家在肺癌全程管理的路上走得更远、更好。