这类抗癌药效果不好的肺癌患者，突变类型有点特殊

作者：三叉戟烤熊

本世纪的第一个十年末，EGFR突变与对应靶向药（TKI）的发现，可谓是肺癌诊治历史中划时代意义的标志性事件，但是当EGFR突变的患者选择当时仅有的一代EGFR靶向药厄洛替尼或吉非替尼的时候，总有部分患者完全无效，而这部分患者很大一部分有一个共同点，EGFR的第20外显子（Exon20）突变。

当二代测序（NGS）成为基因检测主流检测方法之后，大家逐渐意识到EGFR突变其实是一个复杂的系统，其中EGFR第20外显子有一类特殊的突变，DNA的碱基序列中出现一些“插队、加塞儿”的家伙，尽管也是在EGFR突变范畴里，却没有平时常见的EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R突变那样用药有效，甚至有些患者尝遍了EGFR的一二三代药全部无效，这种特殊的类型就是EGFR 20外显子插入突变（EGFR Exon20ins，下文简称EGFR 20ins）。

怎么确定自己是不是EGFR 20ins？

是什么原因导致EGFR 20ins如此特殊？

研发工作者们是如何突破治疗瓶颈让EGFR 20ins患者也有属于自己的靶向药？

EGFR 20ins还有没有更进一步的分类以及如何选药？

今天我们来一场EGFR 20ins的基础科普，已经治疗了一段时间的朋友也不妨查漏补缺。

图片来源：摄图网

如何在基因检测报告中认出EGFR 20ins

我们关注基因检测中的EGFR突变，要看18、19、20、21四个外显子上的突变（下图），除此之外的EGFR外显子突变几乎都没有明确的用药相关性。这其中最为复杂的是20外显子的突变，并不是每一个EGFR第20外显子的突变都是插入突变，大家比较熟悉的T790M、C797S、S768I等都是EGFR第20外显子的错义突变。

T790M（一代、二代TKI耐药之后约50%出现，是三代TKI的靶点）

C797S（三代TKI耐药之后约30%出现，是四代TKI的靶点）

S768I（原发少见敏感类型，二代、三代TKI的靶点）

如果我们把DNA上的碱基序列看成活字印刷的模板，前文那三种错义突变都是放错了一个字，EGFR 20ins则是排版时多出来几个字，要描述多出来的这几个字，我们需要标定位置，确认哪里多出来了，还需要确定多出来了什么字。

正如上图的三个都是在D770-N771的位置上（EGFR 20ins的最高频插入位置），多出来了NPG/SVQ/G，因此要在基因检测报告中识别EGFR 20ins，只需要找到描述【EGFR基因】、【20外显子/Exon20】、某个序列号（三位数）后面有【ins或者dup】。

这其中，ins就像排版时多出来一个或几个原本前后都没有的字，原本想说一句“基因检测降价让更多人可以接受检测”，结果多了几个字变成“基础建设因检测降价让更多人可以接受检测”。dup则是多出来一个或几个原本就在这一位置之前的字，例如原本想说“基因检测的降价要做到人人可及”，结果写成了“基因检测的降价降价降价要做到人人可及”，重要的事情不一定要说三遍才能记住吧。

那么，同样是EGFR突变，原有的药物为什么在EGFR 20ins方面就不好用了呢？

EGFR 20ins突变与EGFR敏感型突变的区别

最初被认定一代靶向药有效的EGFR突变，在后续的研究中被证实绝大部分是EGFR突变中发生频率最高的激活型突变——EGFR 19外显子缺失突变（19del）或21外显子L858R突变，这其中19del的E746-A750缺失又因为用药中位有效时间（PFS）和总生存期（OS）均比较长，被称为“黄金突变”。

靶向药对肿瘤细胞的抑制作用，我们究其根源是肿瘤细胞发生了对应的基因变异，但是实际上靶向药的直接作用过程却并不涉及DNA上的基因变异位点（上文说的活字印刷模板），而是针对这个变异的产物（校对的时候看印刷出来的字对不对），EGFR不同的激活突变类型虽然都让肿瘤细胞表达了EGFR基因（原本正常的肺部细胞不该表达的），但是由于变异位点不同，产生的EGFR结构也有细微的差别。（如下图）

TKI的作用原理是药物直接嵌入受体结构的关键位置，让受体失活或无法与信号结合，自然是结构吻合度越高结合越紧密，抑制同样的肿瘤所需药物越少

药物的有效性与对应基因变异类型，往往用一张IC50的表格（如下图）可以完美体现。

大家如果理解不了药物在针对肿瘤细胞治疗上微观的专业基础知识，可以只看颜色：

• 深蓝色是药物针对这种变异类型具有很好的治疗效果，很低的药量就能让带有这个变异的肿瘤细胞死亡，也就意味着正常用药就很大概率有效；
• 浅蓝与黄色则是处在临界值的两边，用药可能有效，也可能一个细节的干扰，例如药物的吸收差一点，就会造成无效；
• 粉红色则是完全无效，在体外的细胞实验中，可以无限制的加大药量来“齁死细胞”，可是人体能够耐受的药量是有限的，所有可能有效治疗的药物都有必然有一些不同程度的副作用。
  
  

我们看到Exon 20的这几个ins突变对应的靶向药，基本上只有皮疹和腹泻两个副作用很重的二代TKI阿法替尼“踩”在临界值上，EGFR 20ins患者亟待一个结构与EGFR一二三代TKI不同、在EGFR 20ins方面也能“走向深蓝”的药物。

EGFR 20ins用药的突破来自泛ERBB抑制剂

这里有一个容易让大家糊涂的命名规则，很多都是不同国家、不同实验室在不同的位置中发现的，所以起了不同的名字，结果有些最后发现是同一个基因（产物），我列个表，大家就明白了。

EGFR和HER-2是一个基因家族里的两个比较常见的可以成为驱动基因的“熊孩子”，其变异类型中，EGFR的20外显子与HER-2的19、20外显子都容易发生插入突变，且关键结构部位具有一定的相似性，因此就预示了存在一种能够同时抑制EGFR受体和HER-2受体的药物——泛ERBB药物，只需要大家把这类药物的结构做出来，在过去的几年中，也就出现了Mobocertinib（莫博赛替尼，TAK-788）、Poziotinib（暂译波齐替尼，HM-781）、Zipalertinib（编号CLN-081，曾用编号TAS6417，因此大家在网上也更多用到6417）、舒沃替尼（DZD9008）等。

EGFR 20ins的治疗选择

EGFR突变天生对PD-1/L1免疫检查点抑制剂治疗（以下简称免疫治疗）并不友好，无论PD-L1免疫表达有多高，使用免疫治疗的获益率并不高。

一项荟萃分析共汇总了全球19项临床试验和23项真实世界研究的数据，结果显示传统EGFR靶向药、化疗及免疫治疗分别作为一线治疗时，中位无进展生存期（PFS）分别为3.0个月（n=174）、5.6个月（n=455）和4.3个月（n=50），均不超过6个月。

对于二线患者，EGFR-TKIs、免疫治疗和化疗汇总PFS分别为2.1个月、2.3个月和4.4个月，总生存期（OS）分别为14.1个月、8.8个月和17.1个月。这并不让人满意的答卷其中还包含了一部分EGFR二代药敏感的EGFR 20ins前端插入突变，这又是什么鬼？

EGFR 20ins的位置分布

在EGFR 20ins的插入位置分布中，有少数患者是密码子761-766之间的，这是EGFR 20的前端插入，选择EGFR二代TKI有效率并不低。

而上图中我们不难看到的是较多的EGFR 20ins患者出现的插入位置是767-775密码子，叫做EGFREGFR 20的后端插入，是EGFR的一代、二代与三代TKI，哪怕是加量的三代TKI，有效率仍很低、即使有效中位时间也很短的类型，因此，绝大多数EGFR 20ins患者的理想治疗药物当前仍是泛ERBB抑制剂（目前被当做EGFR 20ins专用药物），只是大家期待下一个重点便是药物进医保和耐药机制研究。

在个体化精准治疗为主导思想的今天，我们需要认清EGFR 20ins的特殊性，并且根据自身情况量身定做治疗方案，更需要根据病情的变化适时调整治疗方案，希望更多的新药上市能够让大家在用药方面有更低的价格、更多的选择空间。

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