肺癌靶向药副作用，你需要这一份“超级秘籍”

近日，美国一家临床阶段的生物制药公司Nuvalent公司（Nasdaq:NUVL），公布了计划在今年第四季度的医疗会议上报告NVL-655 ALKOVE-1 1/2期试验剂量递增部分的1期初步数据。

NVL-655是一种脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，旨在解决出现的耐药性、中枢神经系统（CNS）相关不良事件和脑转移的临床挑战，这些挑战可能限制第一代、第二代和第三代ALK抑制剂的应用。

第四代ALK抑制剂官宣最新消息，期待试验结果的同时，今天也来分享一下ALK药物阿来替尼副作用管理，助力肺癌患者活得更好。

阿来替尼的临床药理学

阿来替尼是一种高度选择性的ALK抑制剂，可破坏参与肿瘤细胞增殖、存活的细胞内信号通路。可穿透血脑屏障，具有中枢神经系统活性。

由于阿来替尼不是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物，因此不会被主动转运出大脑。阿来替尼及其主要活性代谢物M4的药代动力学参数已经在ALK阳性NSCLC患者和健康受试者中得到了很好的描述。

阿来替尼口服4～6小时后达到最大浓度。600mg每日两次连续给药后，阿来替尼和M4的浓度在7天内均达到稳态，此后保持稳定，蓄积比约为6倍。静脉给药后，阿来替尼的稳态分布容积的几何平均值为475L，表明阿来替尼广泛分布于组织中。

阿来替尼和M4是血浆中的主要循环形式，约占血浆中总放射性的76%。给健康受试者单次口服14C标记的阿来替尼后，大多数放射性经粪便排泄（平均回收率：97.8%），尿液中的排泄量极少（平均回收率：0.46%）。分别有84%和5.8%的剂量以阿来替尼原药或M4形式从粪便中排泄。ALK患者多次口服阿来替尼600mg后，表观清除率为81.9L/小时，半衰期估计为32.5小时。体外代谢研究显示，细胞色素P450（CYP）3A4是介导阿来替尼及M4代谢的主要CYP同工酶，占阿来替尼代谢的40%-50%。

临床药理学研究显示，强效CYP3A抑制剂泊沙康唑或强效CYP3A诱导剂利福平与阿来替尼和M4的合并用药没有出现临床相互作用，因此无需调整剂量。但是，仍建议对同时服用强效CYP3A诱导剂和抑制剂的患者进行适当的监测。

图片来源：摄图网

阿来替尼的临床经验

1、阿来替尼的疗效

阿来替尼有三项重要的Ⅲ期临床试验：J-ALEX、ALEX和ALESIA，分别在日本、全球和亚洲ALK阳性NSCLC患者中，证实了一线阿来替尼相对于克唑替尼的临床获益。

1、J-ALEX研究。阿来替尼采用批准的日本剂量300mg每日两次。结果显示，阿来替尼治疗与克唑替尼相比显著延长了无进展生存期（中位PFS 34.1个月 vs 10.2个月）。但是，最终的OS分析未显示阿来替尼优于克唑替尼，两组的中位OS均未达到，阿来替尼组（HR 1.03，95.0405%CI 0.67-1.58），考虑该结果可能受到治疗交叉所影响（克唑替尼组中，78.8%的患者转为阿来替尼作为第一个后续抗癌治疗）。

2、全球ALEX研究。阿来替尼采用全球批准剂量600mg每日两次。研究者评估的PFS，阿来替尼组和克唑替尼组分别为34.8个月和10.9个月。截止到2019年11月29日，OS数据仍不成熟，阿来替尼的5年OS率为62.5%，而克唑替尼为45.5%。

3、ALESIA研究。阿来替尼为600mg每日两次。结果显示，相比克唑替尼，阿来替尼显著延长了PFS（HR 0.22,95% CI 0.13-0.38，P＜0.0001；中位PFS NR vs 11.1个月），进一步证实了阿来替尼在全球患者群体中的临床获益。阿来替尼在这三个Ⅲ期临床试验中显示出了一致的结果，这些试验目前正转化为现实世界的临床实践。

2、阿来替尼的安全性和耐受性

在关键的Ⅲ期研究中，阿来替尼的安全性特征在380名接受该药治疗的患者中得到了一致的良好表现。

表1可见，ALEX研究随着随访时间的延长，没有观察到新的安全性信号，阿来替尼的安全性状况与以往一致，≥3级AE发生率也低于克唑替尼。

52.0%的阿来替尼治疗患者出现3级AE。分别有20.4%、26.3%和14.5%的患者出现阿来替尼剂量减少、中断或停药（表1）。阿来替尼最常见的AE为便秘（36.8%）、贫血（26.3%）、疲劳（22.4%）和血胆红素升高（21.7%）（表2）。

另外，来自一线阿来替尼Ⅲ期试验的安全性和耐受性数据，与其在后线治疗的临床试验中所观察到的数据一致。截止文章发表，累计共有72052名患者在临床实践中接触了阿来替尼。对阿来替尼600mg每日两次相关的大多数AE，可以基于患者的耐受性，以150mg每日两次逐步降低剂量来管理。

阿来替尼不良事件的管理

ALEX研究中，阿来替尼组（n=152）患者特定不良事件的频率和严重程度见下图。

阿来替尼治疗相关不良事件的管理指南：

1、肌痛

  

● 告知患者在开始阿来替尼治疗时可能发生肌痛，并让他们安心，肌痛很容易处理；  

● 建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力；  

● 定期随访患者，评估肌痛对其日常生活的影响，因为患者可能需要减少日常活动，这对年轻患者来说可能更困难；

● 在治疗的第一个月，每2周评估一次CPK水平，并根据报告症状的患者的临床指征进行评估；  

● 当CPK升高至＞5倍ULN时，暂时停用阿来替尼，直到恢复至基线水平或≤2.5倍ULN，然后以相同剂量恢复；  

● 当CPK升高至＞10倍ULN或第二次出现CPK升高＞5倍ULN时，暂时停用阿来替尼，直到恢复至基线水平或≤2.5倍ULN，然后减量继续治疗；

2、外周水肿

● 建议患者使用压力袜以减轻腿部疲劳；  

● 排除引起外周水肿的其他原因（心脏、肝脏和肾脏）；  

● 考虑利尿剂作为短期治疗；  

● 如果严重，则减少阿来替尼的剂量；

3、心动过缓

● 告知患者在开始阿来替尼治疗时可能发生心动过缓，并让他们不要担心；  

● 接受阿来替尼治疗的心动过缓患者通常不会有猝死风险，但可能会出现头晕或晕厥；  

● 建议患者在减少阿来替尼剂量前，他们的全科医生或心脏病专家应寻求肿瘤科医生的意见；  

● 避免联合用药，如可能导致心动过缓的β受体阻滞剂；  

● 无症状性心动过缓无需调整剂量；  

● 如果患者出现有症状的心动过缓（2/3级）或危及生命（4级）事件，则应评估已知可引发心动过缓的药物及降压药，并调整阿来替尼的剂量，转诊给心脏病专家；每1～3个月进行一次心电图或动态心电图监测，如果患者有症状，则应排除其他可能的潜在疾病；  

● 在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm时，减量恢复阿来替尼，并根据临床指征密切监测；  

● 如果没有发现导致心动过缓的合并用药或出现复发，则应永久停用阿来替尼；   

● 如果心动过缓持续，可能需要安装起搏器；

4、肝功能异常

● 评估患者的联合用药和饮食习惯；  

● 监测肝功能，包括基线时的ALT、AST和总胆红素，然后在治疗的前3个月内每2周监测一次；之后应定期进行监测，因为这些事件可能在治疗3个月后发生，应对转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的监测；  

● 如果病情严重（3/4级），暂时停用阿来替尼，恢复后减量继续治疗，或永久停用；  

● 如果病情严重，应进一步检查是否存在肝转移；

5、贫血

● 排除其他贫血来源，特别是月经大量出血和铁代谢紊乱；  

● 如果病情严重，减少阿来替尼剂量，在临床需要时考虑输血，并筛查溶血；  

● 如果患者出现溶血性贫血的任何体征或症状，如黄疸、虚弱或头晕，或呼吸短促，建议患者报告；  

● 阿来替尼临床经验：     

○ 如果血红蛋白浓度＜10g/dl并疑似溶血性贫血，应停用阿来替尼，进行相关的实验室检查；     

○ 如果确认为溶血性贫血，则在缓解后减量恢复阿来替尼或永久停用；  

● 阿来替尼处方信息：      

○ 如果怀疑为溶血性贫血，则停用阿来替尼；      

○ 如果确认为溶血性贫血，考虑在缓解后减量恢复阿来替尼，或永久停用；

6、疲劳

● 排除引起疲劳的其他原因，如铁代谢降低是贫血的诱发因素或监测体重；  

● 如果严重，则减少阿来替尼的剂量；

7、便秘

● 遵循当前关于晚期癌症便秘的ESMO临床实践指南；  

● 考虑饮食建议或泻药治疗；

8、肾毒性

● 检查患者是否饮用了足够的液体；  

● 仔细评估伴随用药对肾功能的影响，如非甾体抗炎药；  

● 考虑无造影剂CT检查以进行疗效评估；  

● 阿来替尼临床经验：     

○ 对于轻度或中度肾损害患者，无需调整阿来替尼的剂量；      

○ 阿来替尼尚未在严重肾损害患者中进行研究；由于阿来替尼通过肾脏消除可以忽略不计，因此对于严重肾功能损害患者无需调整剂量；

● 阿来替尼处方信息：      

○ 3级肾毒性，停用阿来替尼直到恢复至≤1.5倍ULN，然后减量恢复治疗；         

○ 4级肾毒性，则永久停用阿来替尼；

9、皮疹

● 建议患者在服用阿来替尼时以及停止治疗后7天内避免直接或长时间的暴露在阳光下；  

● 建议患者也使用广谱UVA/UVB防晒霜和润唇膏（SPF≥50），以防止可能的晒伤；

图片来源：摄图网

总结

总的来说，全球ALEX研究在长达5年的治疗时间里，阿来替尼耐受性良好，安全性可控。来自阿来替尼一线治疗的Ⅲ期试验中的安全性、耐受性数据也与其在后线治疗的临床试验中的数据一致。

尽管一些医生的临床经验可能因患者群体的不同而有所差异，但是，我们基于真实世界临床实践的总体经验通常与ALEX研究观察到的相似。经过严格控制的临床试验仍然是评估不同患者群体中AE发生率的最佳方法。

鉴于对生活质量的影响，肌痛和外周水肿是最令患者感到虚弱的AE，但从医生的角度来看，最具挑战性的AE是心动过缓（因为它不可预测），以及外周水肿，因为它很难管理并且与合并症相关。与阿来替尼相关的AE通常可以通过减量来进行管理。

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辛苦楼主！文章简明清晰。可否分享一下阿来替尼副作用管理中相关信息的文献来源？

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