本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 5 m! N! @: ]5 ]' G* E2 E; H; O
( u( d5 A' L; Y, e6 B5 }心脏标志物的分类及临床应用咨询1 h, s% V% b$ H# Q
一、概述
( L t# f: ~+ ]! @(一)常见的心血管系统疾病) e. P/ E7 v2 [ R9 K
 1.冠心病
! T; b% |' v8 N+ ^' ^& ^' x! q 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
+ D) K0 z; U' u& l 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
. @/ K5 W4 g5 @, S8 h 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
+ ?. E) a) @( p$ y, n 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。+ m- {8 u$ J) d" k+ ` q: u' v
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。4 @- N$ p' y; A+ S/ ?
 2.心肌疾病/ z4 ]+ t+ c, ?$ y. s3 {$ V% l! _
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊& d9 V* J- }' f
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等- f+ b& @' a6 J+ q& g" ^. V4 T
 3.心力衰竭
. s6 J& U. a7 W; r5 ]% x* C0 O* \7 x 急性左心衰:肺水肿# [' o, c7 A8 L
 慢性充血性心力衰竭
" b. n" k8 |7 d6 r$ G- ]6 Q(二)心脏标志物的种类
1 I2 }/ y8 L' b$ K% P5 { 反应心肌组织损伤的标志物& i% G, {% I" b; k
 了解心脏功能的标志物* @( d3 l2 I# I ?' J5 m
 心血管炎症疾病的标志物9 q J3 F" ?4 L2 O
0 L. v/ B& \8 ?, z; r8 i# Q
二、心脏标志物及临床应用4 @# {6 }" _, \! k7 [. x
 (一)反应心肌组织损伤的标志物( x9 x8 G7 Y4 z0 N, ^
1、基本概念
% m- K- k+ Q0 B 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)' K x8 U1 g" L8 O; ~& p
 Found only in tissue of interest
6 l, j6 p! z" K/ W# @ High gradient allows early detection% `4 @2 Q( j- t. E4 }
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease7 M/ F4 L& s% p ?0 h
 心肌组织损伤标志物的定义
4 n# H: ]0 D$ v/ S- ~' v3 ^; i7 U心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
, |1 T$ t' A/ H AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
1 c g. d( t# S( _) R3 C2、心肌损伤标志物的临床应用5 ^/ R+ Z* j s) i1 i/ ?* E T
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价% H& V/ R$ ^* Y/ A; [% A7 I+ {
 AST(门冬氨酸转移酶):* D. m, c. B9 B1 Q5 Q8 m) K2 n
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
' Q: s' W e& c* e 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
: @' t# }: H0 f, t: H1 z9 i" d/ s LDH(乳酸脱氢酶):
3 ?) }) k7 Q' E5 M: Z2 `, Z 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
4 m5 A+ \& m2 Y6 b9 H. s LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
* O) `; \% }2 O, @5 h; l# h ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。6 u) ^! M W3 i" C
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
- |4 @8 F: U# W+ ]6 P LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
+ U1 T5 \# C) n ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
: L, s9 [+ U5 w& U' W2 Z 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。' @9 d4 T% G, G9 m, Z
O6 K' v" d; E1 F7 h5 z8 o9 G
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
" i- r; P y4 G4 R* P; n: r CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
2 F2 P- R" L! z: f3 N, d2 ], vCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。# D6 j, _, ~' f+ M) A/ [
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。# }5 l6 W; w1 q: R
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
7 ]' Q9 [( j- T在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
( |9 b# T" u1 e j l; t& ~# ^ s在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。4 {: H, I6 V% r# A, W- W; ~
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:# \: N5 x# {) p$ S
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
' }3 r9 m1 w0 o/ ` ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
6 u7 L4 N7 x! P$ ? H: w ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
" `8 s" ~6 O3 @/ C9 ?( @Ⅱ、肌红蛋白
# h: ^3 H, M. i. _; I4 N肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。& n& x- S( u/ ^
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 # f1 A4 L. l2 `2 l1 y4 k2 r& L Y
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:% T& K: e# Y( K; v& M# v7 C
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。* S: X* I3 ^5 t3 l3 Q
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
8 y7 i: K5 F' t0 HⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位2 C. Z4 b* @0 j o
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:9 u+ K+ p8 [! l
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。' `9 z ^) D( H) H' _
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
8 m% d( a- k/ O 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
( e2 z* y& W4 J/ ~; n cTnI、cTnT的优点:
/ j4 v$ Z; K. {2 w5 [ 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
4 Q5 \1 R2 M' Z+ [" j1 W. Q. X 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
& P- L! B, Y% T 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
9 ]( A9 T" O: a+ P 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。- g+ G$ _* S T( N
 cTnI、cTnT的缺点:
! z5 Q, B7 H+ v0 D 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
7 _& k4 P b8 y: H' s; k" x( z 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
8 K7 V" G! y9 C. h2 |Ⅳ、研究中的新标志物1 i. e5 X8 b* Q) r8 W l) E& Y
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) , G2 t: I7 b6 r
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 5 F2 s: x/ m! W. O- |' v h7 T
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。9 d1 z+ |. Y4 u* H% @
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。. ]: M- h% N. z+ b0 V1 z/ l; q4 I
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
( I& P; X0 |, M- e 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
$ F! i) _, ~# ^" _8 S) ^) B生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。( k. y! o1 I# T' \2 _
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
. f/ q# F% }3 d0 u/ Z$ Z1 QⅣ、研究中的其它新标志物
) W/ O4 Y, L9 t 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。: g/ T" R3 [# G3 E6 Y8 j
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
+ x& X( P5 k X: @- s2、心肌损伤标志物的临床应用: j# L- L* u, F1 J- ^8 }( J. C
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则& f. P' r5 Y3 X: N6 @7 F$ V1 L5 X
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
) J8 f0 @$ V" H: k6 L# O/ e3 x ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
O3 H0 P' t9 F5 S. R) v7 D Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
# a7 \6 h( L4 E0 o: T ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。% Y. ~3 c$ O$ L5 ]3 K
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。' M8 L! D g# W& _' ]* K
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
% C1 ]# U5 m# ?: u- u 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。8 F2 r4 K: f! T& s- L+ w4 c
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。! r- b/ p2 \, _+ }; w4 d
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。' @! ]! b+ J* ]
(二)了解心脏功能的标志物
/ l/ |2 N# }- z S" ^ 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
6 P ~4 w# P' M) f" I# l 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。$ f* a% T, Z2 s! Q4 F$ ~
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
( |' t: e1 Z1 j' y/ t1 K+ w/ U 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。% U7 W2 [" ?4 U- z/ [/ q
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
' p4 a4 P# t+ Y p1 z/ j BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。% h! E" S% Y4 i
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
* L9 P% h; n" ~* J6 z, D j |$ q% h 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 V b& @5 u0 m4 r2 ?
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 ! s4 ~* j$ l/ E% J8 H) L
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:6 j3 g! s4 n4 V- ^6 H( G
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
8 p% l4 ~2 O2 X. h# S (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。2 D, {3 ^" N- P: d
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。) c# ]7 f3 g6 u' h, J5 Z
 临床应用注意:$ X/ @ z) J( l5 m) I% M
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
$ w+ {$ G! b0 g# E8 [ BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
/ D" R2 d2 f+ R6 n+ q) T(三)心血管炎症疾病的标志物2 j8 q% x6 y6 l: D! h3 t& A6 C9 {
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。* M& Y) r' c) O, j$ g4 S
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。% D* | y. X5 {) ?8 A+ @) {
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;! ^* P8 i0 t6 ^2 t+ v9 Z
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
3 k3 E4 C8 B4 p. g) ] CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
. I* c: j5 P$ Z- W4 o9 m4 g; \ CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
/ K- t0 Q" Y F0 _ 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
+ j; f0 Y+ }7 Q- M3 z; k& u超敏CRP(hs-CRP):
. l0 W; Q/ Z; Y, v7 U7 o 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。5 n; r- M9 J* y8 u8 s
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。, D( r, N- i( ]2 v% C" K
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。 e; s/ Z5 O2 [ F, C
 超敏CRP(hs-CRP):
- l2 ^/ H( h" Y: g7 r$ D1 R2 F 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
, z% t5 Z9 F8 ~! z1 ]# R& W, v三、临床应用咨询& i1 ]4 B) N% C" ]5 R, P# E
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
( x1 w8 r. m" |2 G# u8 ]; w 技术的原因!
6 W6 L: | l0 j' u5 y" I' f' H 临床意义的原因!! F' M2 g8 {* X+ z8 C7 g8 p; S
 2、CKMB>CK?
5 g3 i/ V* e1 V" {; J# H 技术的原因!
' I4 e4 J; O3 ]1 z7 \7 f 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。 h3 y9 g5 `, @: s6 C
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB , i6 e3 D' k( m! y8 I0 F
 CKMB=CK-B×2, Q4 B. d& I& A; V$ j( j
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
7 V% e$ {; o; M' Q- q) R, M B 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)( W9 v! H; ?+ D1 }4 X; {' c7 X0 X
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