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作者：seacat
EGFR靶向药已经深刻改变EGFR突变非小细胞肺癌治疗，从由手术后的辅助治疗，到晚期的一线、二线、后线治疗都有EGFR靶向药的应用，EGFR突变患者的生存也因为EGFR靶向药大为改善，晚期患者的生存期已超过3年。目前EGFR靶向药已经发展了4代，1-3代靶向药已经在临床广泛应用，而第四代靶向药正已经在进行临床试验。
第一代药物
吉非替尼
吉非替尼（Gefitinib），更为患者熟知的名字是易瑞沙，这是英国阿斯利康公司研发和生产的吉非替尼的商品名。当然，国内企业齐鲁制药针对吉非替尼也生产上市了仿制药，商品名为伊瑞可。
吉非替尼是最早进入肺癌临床应用的EGFR靶向药，陪伴众多患友走过漫漫20年的抗癌路，现在吉非替尼依然是中国广泛应用的一线EGFR靶向药。
吉非替尼适用于携带EGFR 19外显子缺失突变（Del19)和EGFR 21外显子突变（L858R）的晚期非小细胞肺癌的一线(初始)治疗。吉非替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的客观缓解率达67%，即67%接受治疗的患者肿瘤缩小30%以上。吉非替尼一线治疗的中位无进展生存期达10.9个月，即50%接受治疗的患者肿瘤受控不进展10.9个月以上。
吉非替尼最常见的不良反应是皮疹、腹泻和肝损伤。吉非替尼的皮疹和腹泻大都温和，很少患者受这两种不良反应困扰。皮疹涂些维生素B6软膏，注意防晒，润肤基本可以对付；腹泻吃些蒙脱石散、腹可安可以控制。
吉非替尼的肝损伤则相对厉害，而且初期也不会有明显症状，因此服用吉非替尼的患者切记定期抽个血查一查肝功能，如果有异常，听医生的该护肝护肝，该减量减量。
厄洛替尼
厄洛替尼是第二种进入肺癌临床应用的EGFR靶向药，商品名特罗凯，由罗氏-基因泰克公司研发生产。
厄洛替尼适用于携带EGFR 19外显子缺失突变（Del19)和EGFR 21外显子突变（L858R）的晚期非小细胞肺癌的一线(初始)治疗。荟萃分析显示吉非替尼、厄洛替尼治疗的无进展生存期（风险比[HR], 1.00; 95%置信区间[CI], 0.95 to 1.04)，总生存期 (HR, 0.99; 95% CI, 0.93 to 1.06), 总体缓解率(相对危险度[RR], 1.05; 95% CI, 1.00 to 1.11), 和疾病控制率(RR, 0.98; 95% CI, 0.96 to 1.01)没有明显差异。
副作用方面厄洛替尼在3、4级不良事件，尤其是腹泻和皮疹的发生率高于吉非替尼，相比吉非替尼，更多接受厄洛替尼治疗的患者要药物减量和中断治疗，这也符合患者们的感性认识，相比吉非替尼，厄洛替尼副作用更大。
埃克替尼
埃克替尼为浙江贝达自主研发，商品名为凯美纳，是我国第一种自主研发的肺癌EGFR靶向药，结构与厄洛替尼相似。
在 III 期 ICOGEN 试验中，埃克替尼与吉非替尼在非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中进行了疗效和安全性比较，这些患者先前均已接受一到两线化疗并疾病进展，研究结果发现疗效相当。与吉非替尼相比，埃克替尼的毒性更小，耐受性更好。埃克替尼组不良事件的总发生率为 61%，而吉非替尼组为 70%（P=0.046）（52）。根据ICOGEN研究结果，埃克替尼于2011年6月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于转移性NSCLC的二线或三线治疗。几年后进行了开放标签随机 III 期 CONVINCE 研究，其中在EGFR突变 NSCLC 患者中比较了一线埃克替尼与铂类培美曲塞，与化疗相比，埃克替尼显著着延长了无进展生存期（PFS）。2014年11月13日，埃克替尼在中国获批用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。
INCREASE研究结果提示加倍剂量埃克替尼相比常规剂量可显著延长L8585R突变患者的无进展生存期，脑转移患者获益更大。安全性方面，加倍剂量埃克替尼的不良反应发生率总体有增加，但多数温和，3/4级严重不良反应发生率没有显著增加。埃克替尼加倍剂量(HD)为250mg，每天3次，常规剂量(RD)为125mg，每天3次。
2021年6月4日，基于EVIDENCE研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准埃克替尼作为Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的新适应证获批上市。EVIDENCE研究结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组对比标准辅助化疗组，患者中位无病生存期（DFS）为46.95个月 vs 22.11个月，（P＜0.0001）；3年DFS率为63.88% vs 32.47%；在安全性方面，埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良反应发生率为4.49% ，标准化疗组为59.71%。
第二代药物
阿法替尼
阿法替尼（商品名吉泰瑞），是德国勃林格殷格翰公司开发生产的第二代不可逆EGFR/HER2抑制剂，这个第二代和不可逆的名头让大家曾经很期待阿法替尼能克服一代EGFR靶向药耐药，但实际上阿法替尼并不能很好地抑制耐药突变T790M，而且一线应用阿法替尼相比吉非替尼的总生存期优势也没有很明显，这就尴尬了。好在阿法替尼很快就找到了出路，阿法替尼对罕见EGFR突变有很好的疗效，能控制和预防脑转移，而且对肺鳞癌也有一定的治疗作用，因此阿法替尼依然是非常重要的EGFR靶向药。
目前阿法替尼在中国的有两个适应症，一个是EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线（初始）治疗，以及肺鳞癌的二线治疗，这里二线治疗的意思是含铂双药化疗耐药后的治疗。
阿法替尼治疗EGFR敏感突变（19del和L858R）的客观缓解率约达70%，即约70%接受治疗的患者，肿瘤至少缩小30%。中位无进展生存期约11个月，即50%接受治疗的患者肿瘤受控不进展地生存至少11个月。
阿法替尼还可以有效治疗一些非耐药的罕见突变，包括EGFR G719X（含G719S、G719A、G719C），S768I、L861Q突变以及这些罕见突变的复合突变。
图一 阿法替尼治疗几种罕见突变的客观缓解率（ORR）
图二 阿法替尼治疗几种罕见突变的中位无进展生存期
对于治疗前已经存在脑转移的患者，接受阿法替尼治疗后脑转移病灶进展风险比身体其他部位病灶进展的风险降低了40%。意思是说阿法替尼控制现有脑转移病灶不进展的时间长于对身体其他部位病灶的控制时间。
对于治疗前没有脑转移的患者，接受阿法替尼治疗后新发脑转移的风险比身体其他部位病灶出现进展的风险降低了92%。意思是说接受阿法替尼治疗后出现脑转移的概率很低。
阿法替尼最常见的不良反应是腹泻和皮疹，由于阿法替尼对野生型EGFR抑制力强于第一代和第三代EGFR靶向药，所以阿法替尼的腹泻和皮疹严重程度相对较高。如果一般的护理措施不能缓解腹泻和皮疹，那可以遵医嘱降低阿法替尼的剂量，合理降低阿法替尼剂量不会影响疗效。
达可替尼
达可替尼（商品名多泽润）属于第二代EGFR靶向药，特点是泛EGFR抑制剂，除抑制EGFR还能抑制HER2、HER4靶点，抑制靶点多药劲大。根据ARCHER 1050研究的最新数据，达可替尼是目前唯一在亚裔人群和L858R人群的一线（初始）单药治疗总生存期获益上击败第一代靶向药吉非替尼的，这是第三代靶向药奥希替尼也办不到的。
达可替尼一线治疗亚裔人群的中位总生存期达37.7个月，相比吉非替尼组的29.1个月显著延长。达可替尼一线治疗EGFR 21外显子L858R突变人群的中位总生存期达32.5个月，相比吉非替尼组的23.2个月显著延长。
达可替尼不良反应谱与阿法替尼类似，有较多的皮疹、腹泻、口腔炎，尤其是甲沟炎、皮肤干燥的发生率在各种EGFR靶向药中最高，此外也有间质性肺病报道。
虽然达可替尼的不良反应较多，并导致更多患者减少剂量，但是严重不良反应并没有明显增加。在ARCHER 1050研究中，达可替尼组66.1%的患者需要减少剂量，远高于吉非替尼组的8%，但达可替尼组严重不良反应导致中止治疗的患者为9.7%，与吉非替尼组的6.7%差异不是十分大。严重不良反应致死率达可替尼组为0.9%，而吉非替尼组为0.4%。
ARCHER 1050研究数据告诉我们，达可替尼经过减量，大部分患者可以耐受，完成治疗，而且达可替尼减量并不影响患者生存获益。对亚洲人群进行分析，达可替尼45mg、30mg、和15mg组分别纳入53例、66例和51例患者，三组的中位总生存期分别为22.0个月、37.7个月和未达到（40.1个月～未达到）。说明达可替尼即使剂量降到15mg依然有生存获益。
ARCHER 1050研究排除了脑转移患者，因此达可替尼对脑转移的疗效缺乏足够的证据。一项来自中国的很小型的回顾性研究，纳入6例基线无症状脑转移EGFR突变患者，全部为非鳞癌，接受30mg达可替尼治疗，在5例疗效可评估患者中，2例脑转移完全缓解，3例脑转移稳定，颅内客观缓解率40%，颅内疾病控制率100%。患者的不良反应包括腹泻，皮疹，甲沟炎和口腔炎，是可逆而温和的（1/2级）。有1例患者因不良反应降低了达可替尼剂量。这项研究给了我们一个提示，30mg的达可替尼对脑转移也有不错的控制能力。但是这项研究样本量很小，达可替尼的入脑能力仍然需要更大规模的前瞻性研究来验证。
第三代药物
以奥希替尼为代表的第三代EGFR靶向药原先以治疗T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药为适应症，现在奥希替尼的适应症已经扩展到一线治疗和手术后的辅助治疗（中位DFS达65.8个月）。
目前在国内上市的第三代EGFR靶向药包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。阿美替尼和伏美替尼为我国自主研发药物，都是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，如果把药物比喻成钥匙，那阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼的钥匙齿部分，即与锁头结合（靶点）的部分基本是一样的，差异在钥匙的其他部分，这些部分的差异可能导致药物代谢，中枢神经系统渗透性方面存在差异。
图三 三种三代EGFR靶向药治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效数据
不良反应方面，奥希替尼治疗整体人群的皮疹、腹泻发生率较高，治疗中国人群则更容易导致白细胞和血小板减少，以及贫血；两个国产三代EGFR靶向药似乎相比奥希替尼较容易发生肝功能指标异常，但发生间质性肺炎的概率则更低。阿美替尼的血液肌酸磷酸激酶（CPK）升高发生率较高，达到35.5%。
图四 三种三代EGFR 靶向药不良反应
由于三种三代药物的骨架相同，恐怕也是会交叉耐药，就是说其中一个药耐药了，再用另外两个药大概率也是耐药的，主要的耐药突变也是C797S，这需要第四代EGFR靶向药克服。
第四代药物
第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现EGFR T790M，以奥希替尼为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。
然而第三代药物依然面临耐药难题，且第三代药物的耐药机制较为复杂，主要有以下三种类型：
1、靶内突变，就是EGFR基因本身的再次突变导致耐药，主要耐药突变就是C797S突变，占比近 20%，奥希替尼用药时间越长发生率越高；
2、靶外突变，就是EGFR基因以外的基因发生突变导致耐药，主要是CCNE1扩增和MET扩增，占比均接近10 %，奥希替尼早期耐药时较多见；
3、病理类型转化，这种相对少见，主要是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，也有罕见的上皮间质转化。
目前正在研发的第四代EGFR靶向药正是针对C797S突变，在研第四代药物非常多，不过多数处于早期研究阶段，目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据，分别是BLU-945和BBT-176。
BLU-945
BLU-945为在研的第四代EGFR靶向药，临床前研究显示BLU-945相比奥希替尼、吉非替尼可高效抑制19del/、L858R、T790M、C797S的复合突变，同时对野生型EGFR抑制很少。此外BLU-945联合另一种第四代EGFR抑制剂BLU-701，相比单药对L858R/C797S复合突变的抑制更持久。
不过BLU-945对单独19del突变抑制弱于吉非替尼、奥希替尼，对19del复合C797S的抑制强于奥希替尼但弱于吉非替尼。可以通过BLU-945联合奥希替尼或BLU-701增强对19del突变和19del复合C797S的抑制。对于导致奥希替尼耐药的19del+T790M+C797S三重突变 BLU-945单药依然可以有效抑制。
图五 吉非替尼、奥希替尼、BLU-701、BLU-945对不同EGFR突变的IC 50（半数抑制浓度），绿色为强抑制，黄色中等抑制，紫色为弱或无抑制
2022年的AACR大会报道了BLU-945的I期临床研究，剂量递增阶段33例患者的数据，这些患者先前接受过超过1种EGFR 靶向药治疗，97%接受过奥希替尼治疗，64%有脑转移，55%为亚裔。
这些患者的耐药基因33%为EGFR常见突变+T790M+C797S，还有27%的患者未检出EGFR突变。
安全性方面，33例患者中常见的治疗相关不良事件为恶心（任何级别21%，3级3%），疲劳（任何级别15%，无3级）。1例（3%）3级呕吐。无4或5级不良事件。总的来说与野生型EGFR相关的不良事件都很轻微。
报告1例剂量限制性毒性，为3级转氨酶升高，BLU-945剂量达400mg每天一次。通过暂停用药，患者情况改善，仍在接受BLU-945治疗。
未有间质性肺病和QT间期延长的报告。
8例（24%）患者出现严重不良事件，其中2例（6%）被认为与3级呕吐和3级转氨酶升高有关。
无患者因不良事件终止BLU-945治疗，最大耐受剂量仍未达到，继续进行剂量探索。
药代动力学分析显示BLU-945在人体的半衰期为24.1小时，剂量越高，就越能达到克服耐药突变所需要的药物浓度。
对于EGFR 19del/L858R+T790M+C797S三重突变，较低剂量如50mg，25mg也能在服药15天后达到9成抑制浓度（IC 90）。
对于L858R+/-C797S则需要至少100mg剂量才能在服药15天后达到IC 90。
对于19del+/-C797S则400mg剂量服药15天依旧无法达到IC 90，这与临床前研究吻合。
图六 C1D1为第一周期第1天服药后随时间变化的血药浓度，横实线为不同突变的IC90，C1D15为第一周期第15天。
疗效方面，83%携带T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%携带C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。ctDNA降低是剂量依赖性的，剂量越大效果越好，400mg每天一次队列的所有患者T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。
肿瘤体积评估显示有2例 19del+T790M+C797S三重突变患者，接受400mg每天一次BLU-945治疗，肿瘤明显缩小，但是否达到部分缓解有待确认。
而接受100-200mg每天一次BLU-945治疗的患者中有2例疾病稳定。
目前肿瘤明显增长的均为低剂量25mg、50mg的患者。
至于BLU-945治疗脑转移的疗效，目前未见报道，仍有待继续研究。
再鼎医药已经与Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-701达成在大中华区的战略合作及许可协议，这两种药物的组合疗法有望进入中国，为耐药的EGFR突变患者带来希望。
BBT-176
BBT-176 是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂，先前的细胞和动物实验显示可抑制包括C797S在内的三重突变(Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S)。
WCLC 2022大会报道的I期临床研究纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20 mg到600 mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。
截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治疗。5例患者血液样本中检测出EGFR基因三重突变（Del19/T790M/C797S或 L858R/T790M/C797S)）。
常见的不良反应有恶心（5例）、呕吐（3例）、腹泻（3例）、皮疹（4例）、瘙痒（2例）、淀粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前为止，没有报告因治疗相关不良事件导致的剂量限制性毒性或治疗中止。≥3级治疗相关不良事件从320mg剂量开始出现。一些患者因为腹泻、恶心暂停用药。
5例患者（其中1例脑转移）进行治疗前后液体活检数据评估，在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低（可以理解为浓度），包括罕见外显子19缺失（L747_K754delinsSPQ）和T790M突变。这些变化与其中两例患者的肿瘤缩小有关。2例19del /T790M/C797S三重突变患者的靶病灶和非靶病灶有缩小。所有5例患者仍在接受治疗，治疗时间均超过20周。
从人体试验的初步疗效看，BBT-176对C797S有一定抑制作用，部分患者肿瘤也有缩小，但未达到缩小超过30%的部分缓解标准，是剂量不足还是其他原因呢？此外BBT-176高剂量时的胃肠毒性可能也需要注意。研究者计划再进一步探索其有效性。
目前有相地当多的第四代EGFR靶向药进行临床试验，哪家可以脱颖而出最先克服C797S耐药问题，就让我们拭目以待。
其他在研的第四代EGFR靶向药如下表：
图七 其他在研第四代EGFR 靶向药
参考文献 [1] Niki Karachaliou et al. EGFR first- and second-generation TKIs—there is still place for them in EGFR-mutant NSCLC patients. doi: 10.21037/tcr.2018.10.06 [3] Pfizer Unveils Positive Results from Asian Subgroup Analysis of ARCHER 1050 [press release]. Singapore, Malaysia: Pfizer. November 25, 2019. https://yhoo.it/2DerY56 [4] Jinyao Zhang et al. Clinical activity and safety profile of dacomitinib in advanced epidermal growth factor receptor-positive non-small cell lung cancer patients with brain metastases. https://meetinglibrary.asco.org/record/185614/abstract [5] Xi Li et al. Routine-dose and High-dose Icotinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients harboring EGFR Exon 21 L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/02/14/1078-0432.CCR-19-3064 [6] Yi Zhao et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis. https://www.bmj.com/content/367/bmj.l5460 [7] Misako Nagasaka et al. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. [9] Jin Seok Ahn et al. MA07.09 - BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study.presented at WCLC 2022.
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