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本帖最后由 小杨 于 2022-9-23 16:16 编辑
WCLC公布的阿来替尼治疗中国ALK阳性NSCLC真实世界研究的数据该如何看待？
ALK基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，发生率约为3%-5%。近年来，随着靶向药物的出现，患者生存期得到明显改善，中位生存期可达7-8年。2020世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性突变NSCLC患者的真实世界研究，“医学界”有幸邀请到研究参与者北京大学肿瘤医院赵军教授对研究结果进行深度分析。
专家简介
赵军 主任医师
真实世界研究：证实阿来替尼治疗中国ALK阳性NSCLC疗效 阿来替尼是第二代ALK-TKI药物，可高度选择性抑制ALK。2017年，Ⅲ期ALEX研究[1]结果首次公布即足够惊艳，中位无进展生存期（PFS）达34.8个月。美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南亦是将其纳入ALK阳性晚期NSCLC一线治疗推荐。但阿来替尼在中国患者以及真实世界中的疗效数据尚不成熟，开展阿来替尼真实世界研究具有重要临床意义。赵军教授指出，“在真实世界中会遇到更多脑转移或者体能状态较差的患者，因此，在真实世界研究是否能验证临床研究数据是对上市药物整体数据的一个重要补充。”
2020WCLC大会上发布的阿来替尼真实世界研究[2]，共从国内7个中心纳入了102例ALK阳性突变NSCLC患者，涵盖了一线（n=41，40.2%）、二线（n=44，43.1%）及二线以上（n=17，16.7%）治疗人群。中位随访10.6个月，41例接受阿来替尼一线治疗的患者中有2例无法评估，39例可进行肿瘤评估患者ORR为89.7%（35/39），取得了与ALEX临床研究一致的缓解率（ORR=82.9%）。对于具有基线脑转移的患者，真实世界研究表现更优：阿来替尼一线治疗的23例可评估基线脑转移患者中，中枢神经系统（CNS）ORR高达95.6%（22/23），明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR（81%）。
阿来替尼后线治疗的51例可评估脑转移患者ORR为82.4%（42/51）。该结果优于既往发布的阿来替尼后线治疗ALK突变阳性NSCLC临床研究结果。汇总分析[3]显示，阿来替尼后线治疗ALK突变阳性NSCLC患者ORR为51.3%（95％CI：44.0-58.6），全部为部分缓解，无完全缓解；亚组分析显示，基线具有CNS转移的患者ORR为48.7%，无基线CNS转移的患者ORR为55.3%。
赵军教授指出，“该真实世界研究虽然样本量有限，但其采用APP对患者进行密切随访，保证了真实世界数据的质量，数据结果具有一定的前瞻性。从初步数据来看，我国ALK阳性NSCLC患者采用阿来替尼治疗可取得较好的疗效。且对于脑转移的患者，无论是一线还是二线治疗均具有优越的控制率。鉴于ALK阳性NSCLC患者年轻人居多，全脑放疗对认知功能的影响可能会对患者未来生活质量造成非常大的影响，该类人群治疗方案选择上应综合考量。该真实世界研究显示，阿来替尼治疗脑转移患者有效率可达近96%，优于脑放疗疗效，对于ALK阳性脑转移的患者来说阿来替尼是一个非常好的选择。”
安全性良好，为临床应用提供更多信心 该真实世界研究显示，阿来替尼治疗患者最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。其他发生率大于10%的不良事件有肌痛（12.7％）、外周水肿（11.8％）和皮疹（11.8％）。3级不良事件发生率为8.8％，未见4/5级不良事件发生。
表1 102例受试者不良反应发生率
赵军教授表示：“药物安全性是真实世界中备受关注的问题，因为在上市前，Ⅲ期临床研究纳入的人群一般是肝功能、肾功能较好的患者，上市后的真实世界中毒性数据具有重要补充意义。虽然真实世界研究中胆红素升高发生率较高，但从临床治疗经验来看，胆红素升高并不会带来相关的症状，比如黄疸、黄染等，对患者生命威胁或者生活质量并不会带来太大的影响。真实世界中阿来替尼治疗整体不良反应可控，3-5级不良事件发生率显著低于ALEX临床研究中3-5级不良事件发生率（41%）[1]，具有更好的安全性。”
ALK阳性NSCLC治疗未来探索：精准、细化 赵军教授表示，精准治疗时代，对于ALK阳性NSCLC人群治疗未来还需要进一步细化。ALK变异体是影响治疗疗效的潜在评价因素，不同的TKI可能存在不同的优势，比如变异体1、变异体2可能采用一代、二代TKI药物治疗效果更好，变异体3采用三代药物治疗效果更好。因此，在未来，对于ALK阳性患者应该基于二代测序进行更精细的精准治疗，不仅要明确变异体，还要明确伴随基因，全面了解治疗疗效的影响因素，更有针对性地选择不同的治疗策略，获得更好的一线治疗缓解率。
目前对于ALK阳性NSCLC的治疗，药物选择更为复杂，靶向药物除了一代、二代TKI以外还有三代TKI劳拉替尼。III期CROWN研究显示，三代TKI劳拉替尼可使患者获得更好的缓解，但其在国内的治疗费用昂贵，可及性较差。另外，三代药物脑浓度较高，神经毒性需要关注，在临床实践中也看到部分患者使用后出现精神异常。因此，劳拉替尼的应用，特别是在亚洲患者中的应用，未来还需要更多的数据，进一步随访补充。此外，对于ALK阳性患者，如何去排兵布阵？哪种组合治疗效果更好？真实世界研究可能会提供更详尽的资料，因为在真实世界中可涵盖各种治疗模式，包括1+3、2+3以及临床研究中未涉及到的组合。因此，未来对真实世界的研究可以进一步扩大范围，着眼于整个ALK阳性人群。
最后，赵军教授总结称，“阿来替尼III期临床研究，无论是全球还是亚洲人群数据都表现出较好的疗效，特别是脑转移的患者，患者PFS、OS也很长，对ALK阳性NSCLC患者整体生存带来了很大的影响。真实世界虽然样本量不是很大，但是再次证实其疗效，临床应用得到保障，且毒性发生率更少。从目前的循证证据来看，阿来替尼是ALK阳性NSCLC患者一线治疗的最佳选择。”
参考文献： [1].Peters S, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838. [2].X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487. [3].James Chih-HsinYang, et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol. 2017;12(10):1552-1560.
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