一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

% _% p! [' p: l4 `作者：小车
) |" X- r( D& D' o2 a; k- a8 F
% o/ {; X7 \: T7 P3 C; i

HER2阳性是什么样的乳腺癌？
6 w7 T$ F/ ?+ g# e9 {

- N& l2 l2 B3 v, t3 s
每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。

( c6 {" M5 x- L9 N, |$ Q9 W
4 r4 i0 x5 p0 x% e3 ^( j
HER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。


) R7 P. `% `" K  s4 G( [' HHER家族成员，图源作者

+ f; l5 ^/ ~# |" ?% r* [

HER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
" ^* b' m% Z  ]" }3 @; v

图源作者
; W( X0 Z4 K: n7 |+ Z3 i+ {9 G
; |( H6 D% Y( @: R, ?& \* {

HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。


6 B& T$ R1 W+ C( _: w- T% m
1 @! u4 y9 B5 NHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。

. w1 Z, @' h" }) l5 B" \
" \/ Q, ]" o) q+ P: v. A/ I9 b
常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

' P1 h2 s' q0 ~1 [. I" s当IHC显示3+时，HER2阳性

当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
! \9 l; T# i3 ~7 ]# O  P
当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）

( \" l4 F0 e1 g9 K, l
- B7 W+ E% t2 o& l% D" q* P  z4 o
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗


8 K! ~$ F/ i9 g9 j4 I
8 m" \2 i* O% q  \- ]9 V在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。

3 A& }* h* i2 c  m' Y7 I4 X  P/ d

$ B+ ~3 m. J/ f9 a/ R& j$ I2 t但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。

: {$ L  J+ P& }  }3 V! O
8 O( |- _5 p; v; o0 c, T
& }6 r3 O! h% q, z: f这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。


' r3 p4 \" U/ \
5 N" p5 z* {, D3 c“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。



那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？

/ |, }, ]5 {- E8 I. j- S8 q. e
) P+ x' o/ a4 o; A2 c* {. k& j
基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
1 a/ o" R5 J4 {( s

/ a+ p! D( l/ d; O
HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。


图源作者

. ?8 f' e4 G( W7 F  J0 `, w
. p0 \9 _& h& P! a0 b" z
赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。

, {* E2 m, U0 \9 n
) x+ v2 g* s$ @0 q) P( b% H
与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。

! [$ E4 J4 i: Z
% z& ~. ^3 V9 [2 B! @5 B" x# F& q
' k3 Y3 O& m+ }5 m" n0 t但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
2 C% ]- G5 e/ _7 K
& `  p/ ^9 v5 m& B/ j9 @7 _/ U
$ q" Z; J5 b9 l6 I
原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！



( q+ i% o7 R  B7 v0 e如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。



9 ~$ M1 Q; E. l( F2 wHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。



因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。
: [( {1 A; U+ {2 t, l, B4 B2 O0 {( `
/ L% u1 F, a1 F
图源作者
3 `. d/ K5 O* x$ B: T/ N


( R# O1 g7 s* s# I+ N; w) w而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。
$ O; f0 h& A3 q


“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。
7 {6 _0 U- p: d, k  @

, }/ N" P( _8 G4 z* A2 B
2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。

5 P8 S2 Z: g. I$ t3 Z

帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。

. J* t  a* k/ V9 Y7 [. n% a

加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。
/ t5 d7 X. \  n  D: a6 N$ S
4 J! ]9 w4 M6 P6 l8 w/ J5 I

/ @& ~( j; S; X: k实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。
2 r5 e7 V3 K$ L2 i% n
& `8 U- p! K+ ^1 _9 f% Z' t

$ ~0 M$ T$ z( H/ y5 _) U9 K注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。
) D8 g% q) ?+ ?4 x
0 }* H. |. @9 T  p: I9 |- j0 o% g
0 O3 ^! c- `4 k* _$ @1 j

% s" \) ^) G* n5 S4 g$ r3 s评价与总结
9 O7 @* n/ @. n. Z+ k5 A
. F; i5 r% ^; b* ^1 P' t
/ o) Y+ u# R1 S! I9 y( x
靶向药物不是无敌的，它也有弱势。



5 ]& f# r" H) W; P一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；

" C4 T* j0 f4 c) ^% @. F% |) a
5 I3 U1 [( {( z% O0 A: N0 r
  R# W# P& k" W1 i5 ~  a7 S( a二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；

0 J7 \' x+ k+ n1 g7 s
1 [: k& ~' U, r
2 {3 {$ H2 h% a  S三是治疗效果有限。
1 D& q0 s( Q( }6 b! x: Q
5 P7 k* d) o& [" b5 A) ]
) G+ Q% _: W6 b, W- u7 n9 N
尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。

+ @, B5 u2 ~: l

- C& W# F$ `1 e' F$ E注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
2 t, L" a1 T0 h$ I8 Y* q! Z

1 f7 c8 L- _& P" p1 O
; y& _( y4 S/ h数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。

, H# z* y# w! O; i: b

! R5 @5 Q' a& ]) o2 H1 y& @$ d# {而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。

+ L; S, |1 `$ c% `

因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。

& K1 P6 N7 G. e) r) B8 k( \3 s

5 D4 @# O. Q6 d" H  p3 `# o- U4 C& Y癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
4 F* Y# ~! A+ C- q# d
) W7 M2 |) u+ Q" v$ e4 x
. K/ n& @* U6 P5 p0 f/ e) w
2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。

( E9 j3 V  R" N+ O) K
; U: J; W( V( q* G( a, |
6 s0 t" G$ W" y6 q参考文献

[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
: ^+ U. Z: X: Z* f  M& z' d, v. v( ]
% Z- N8 K% i# Y, q2 @. G[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.

9 d1 f: n1 G& o2 N" e" U[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).
" {6 W* V" Q1 R# i. q