HER2与乳腺癌、肺癌的关系

作者：潜水


' @0 u9 q: s0 i) r( y# F
一、 什么是HER2？
0 A1 w( E! R9 d8 l2 K

: B2 _- C/ L6 `
要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
1 k8 t# n" z5 U& ^8 N& ?
* b3 s8 p) I3 R, t$ O
3 X4 y' _2 l+ z1 ~
: r, c9 ]" g! e8 F' T0 {( V6 X! `1. 原癌基因



8 g# D( Y* T* D% M2 Z+ e就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。

$ `3 k- W7 E3 z
' {" h" o6 X, S. u
2. 抑癌基因
& w- P- I- J' }# R3 m* s# w


, @& P" A$ k* C/ c5 Y6 \就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。
6 t4 o. ~/ \+ z) {: ?: c3 x


& `) e6 B, ~- b  P人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。
% W; t; s# r& b' ?' C
8 j* D2 S8 d2 g+ l

: z' F3 i- o1 s) Y" [; q0 |: k而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
/ w2 w, X& X' U: F- v
; H$ @% h, I3 u& f$ N4 \& G
2 z; @3 B, l% j" J
$ z) c. N+ z, }2 o" c8 M) c7 S; e在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
! M- x1 k4 k6 ]: p3 q. r
& u0 `9 O0 m" V; m; `, T# e1 u. V5 I

) u3 ]% \; @  w1 d' T  t目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。

4 G( c( ?/ ]' C5 z- A+ O# X0 W5 l
' T6 e' W' F( n3 H. ?+ T+ I图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）

5 I0 X; f7 K* A


' Y, ?" ^& \8 y2 @4 n
$ a2 E% E2 G" k( d4 z二、HER2扩增与突变
, i! p  d' `  `3 R. P) x( H

1 B- ^/ v8 N& @9 ^' _' k
1 b6 H- c& m6 O$ }. L! B- \5 ?突变、扩增的定义如下：

" l8 u. M: m' m$ T6 V

1. 突变
' k; k1 f; I1 U$ u4 X& }6 {* y" i
1 L+ c* x5 R' ^7 b& ^
7 |% U* W! q6 N! o5 z
指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

% o/ v1 H! u) R0 o
: E: r! s  j5 w; P2 D
1 E4 O9 `( p; W2. 扩增


) ~4 Z' D% v, i( B2 _2 Z5 K
就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。



4 m+ y3 D: T9 I- ?) H3. 高表达

正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
% f( p2 L0 V3 K( W
% l) k: V* R3 t9 ^9 W! o& r- I
0 k, V3 s8 F* y0 i/ |6 B
* ~  r3 x, j. l5 ^总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
( V% o$ h6 R2 h# d7 j* ^
, L' j$ |; w% q. j9 U0 F
  X$ i( o' t5 @8 I0 v
) |" v5 _4 T4 F% s检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。



" J* y0 A1 ^8 I. B/ d- L三、HER2异常与乳腺癌的关系
* s9 `% r7 [9 j
  z! H# T- J1 F: }) ?0 a( @( i

乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）

# r% ?7 H; `  b9 \( z9 l
$ g$ h4 _/ J2 m图 2 HER2在乳腺癌中的表达
/ q0 m( B! J& S/ H
5 D$ D: W# K3 D) L" \$ b" c（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）



然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
8 A8 u5 w) s  E( {# l, S9 o0 B


! I" s* ^$ s' L; h在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
' J4 S8 I* m5 f4 t8 L; \! ^! j% j


吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
0 v) s/ c$ U) {+ U

* V3 N& N3 ?6 q0 ~  ]
乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。


6 \+ L7 C* M# j: {3 ~/ @6 o
! E/ Y. [% v5 Y; W/ j$ k# P& l
$ M, k% L! v& U! H+ x& M+ M总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。


6 T# e$ h6 H2 [, P! v0 S9 G
四、HER2与肺癌的关系
! \: M0 L0 k4 p3 [% u
4 H  Z* f. J! D( b* G5 ~
3 j% I/ C+ v/ l3 `! [4 h: r
# z" N2 L. o; d对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
0 d, W2 y4 X' `& q, `; \
  B( v+ Q  u: L2 B( G6 O0 l, K
8 u1 }9 E2 X2 v; h
: Y# ]! p- r) ^! @; l4 {目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。

' `6 i3 {% d% T* v
% ?( f; P  e0 g8 q# J, w' [
2 }$ z6 U& E0 Z7 J对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。
3 @! v( h6 s2 ~# m8 M' f

" q& n: f- O* l! D' l
% v- x: q7 r5 c+ L( Y% F/ E目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
3 v! a( L+ [0 y5 A2 {4 E) g

' z( k. `  w% j  q+ t- S7 b3 e
% L, W  \: D1 s! e6 {但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。
  F" z; Z  W; l1 c; \


( w; b# U3 y0 I, j
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
2 g2 e- f! X- \( z0 k


& P6 Z4 n0 v+ y  B; a! i此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。



参考文献
4 f; ]: E7 n3 f
9 ^0 F: ~/ }2 r( b: G0 J[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.
0 s* M. {4 O) z
[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
: [3 K) F1 k+ D" g* u9 O  F
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.
" `2 ~( M' i: M* m+ x
[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).
! ?% X( V) k2 Y/ ?/ f9 c
[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
( q" w$ R) `& W+ r& [, D
[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286