免疫治疗中PD1/PDL1到底需不需要联合化疗、靶向、CTLA-4？

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前几天和小伙伴们讨论了一篇阳光小哥哥分享的优质文章“肿瘤时间发表的《免疫单药还是联合化疗》”。
针对KEYNOTE-024研究分析

每每看到这华丽震撼的OS线，我都激动万分，ICIs改写了晚期肿瘤患者的长期生存率、生存期和生存质量，它让晚期癌症成为慢性病，甚至让完全缓解和治愈成为现实，ICIs是人类医学史上重要的里程碑。
MARK全文知识点
1.“晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗中，K药是目前唯一拥有五年生存率数据的pd-1单抗”
   这波彩虹屁拍的有理有据，五年生存率确实是抗肿瘤界免疫疗效评价的天花板，也是晚期癌症最接近治愈的风向标。
2. “KEYNOTE-024 研究中患者的 5 年生存率超过30%，意味着在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中，使用帕博利珠单抗一线单药治疗，约有 1/3 的患者能够持续生存超过 5 年以上。”
      一方面，说明了K药在一线高表达人群中“单药”的王者地位，之前Vv汇总分析过单K和O＋Y临床数据，高表达患者中单K无论是在疗效、还是ICI毒性方面，都优于双免疫治疗。同样K＋Y双免疫临床也因毒性大、没有明显获益提前终止,在有效的基础上，我们应该多做”减法“，少做"加法”。
      另一方面，KEYNOTE-024也再次验证了PDL1表达作为非小细胞肺癌PD1疗效预估生物标志物，发挥着重要的作用，锁定优势人群，让治疗更精准。3.KEYNOTE-024三年随访数据中OS率为43.7%、五年荟萃分析中OS率为31.9%。
   从KEYNOTE-024研究数据中，我们不难看出，一年的OS率高达70%，然而随着时间的推移，从三年的43.7%到五年的31.9% ，这也引发了另一个重要的思考：即使是天选之子的高表达人群，也存在使用免疫无效的患者；即使是高表达PD1/pdl1有效的患者，也可能会出现耐药。因此，pdl1表达，只能作为pd1 pdl1疗效预测的重要指标，而非绝对，同时存在很多不确定因素。
4.在 KEYNOTE-024 研究中，完成两年治疗的患者 5 年生存率高达 81%，是总体人群 31.9% 的生存率的两倍以上；同时，完成两年治疗的患者有 82% 获得肿瘤客观缓解（ORR），其中 10% 达到 CR，72% 获得 PR。
   这句话如何理解？K药坚持用两年，五年生存几率就高？不具体，方向搞错了，不如逆向考虑，哪些患者有机会完成两年治疗？答案更清晰,是“治疗有效的患者！”晚期抗肿瘤治疗是否继续原方案用药，最重要的依据是“疗效”！也就是说，治疗有效，达到PR、CR的患者，更有可能完成2年的巩固治疗，即使后续停药，也有持续缓解期，更接近“治愈”。应答出现越早，评估疗效越显著，更有可能获得长期生存。
5.免疫联合化疗相对单纯免疫治疗的近期有效率更高，但是近期有效率的提高并没有带来 3 年生存率的提高，说明化疗的贡献主要在近期疗效，而免疫治疗在真正延长生存曲线上做出了更多的贡献。
   免疫到底需不需要联合治疗？并不能一概而论，在精准医学时代需要更多的biomarkers指导治疗方案。
   我们已知的并得到临床公认的指标如：pdl1表达、TMB、MSI-H/dMMR。以及新兴的TIL浸润、RCCEP、LAG-3、正负性相关基因检测、都可以辅助指导是否需要联合治疗。有明确的获益提示，单药免疫仍然是低毒性、高质量长期生存的最优方案。
这里小v再总结几点：
1.有明确免疫获益患者，长期生存率并不受“是否联合治疗”影响，也就是说，效果好的，联不联合都效果好，活得久甚至是达到cr。非小细胞肺癌，高表达驱动基因阴性，单药pd1还是最优选择，有了明确的biomaker，可以精准选择大概率单药获益的患者，即不需要过度联合化疗，也不需要ctla-4/白介素系列的加持，“免疫正常化”无需过度增强。
2.有很多免疫单药/联合无效的患者总是纠结要不要放弃pd1/pdl1这根救命稻草，因为这可能是近十年来最接近治愈的晚期抗肿瘤治疗方案，小v这里还是想语重心长的说富贵稳中求，保存实力比啥都重要，近些年来的研究证实pdl1只是众多免疫逃逸通路的一个靶点而已，而像这样的靶点还有很多，也在研究中，如果你这条路走不通，可能是因为方向错了，不如保存实力，等待医学进步研发改造新的方案，不要把药物用”弹尽粮绝“，同时，ici副作用的果子也不是太好吃，固执用药还会增加更多的死亡风险。你看KEYNOTE-024研究中，即使是一线化疗，也有16%的生存率，多给自己一些选择机会，不是更好？
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3.CR到底好不好？CR当然好，无论是KEYNOTE-024、KEYNOTE-001还是CA209系列、CHECKMATE-227,这些长期生存的大数据都可以提示，ICI疗效与长期生存具有统计学关联，且明显相关。在NATURE REVIEWS CANCER期刊中也曾大篇幅分析报道过，早期O\K临床研究长期观察中，达到cr患者即使巩固治疗后选择停药，5年后保持完全缓解率高达90%，难点在于"CR的评估"，RECIST定义的CR在非小细胞肺癌中很少见，目前对CR的标准还存在很多争议，没有统一。但这种疗效是可遇不可求的，并非一味的在治疗方案上做“+”号，为了追求cr而导致过度治疗，KEYNOTE-189已经给了我们答案，联合化疗带来的是短期获益

4.联合化疗方案，在短期内快速降低了肿瘤负荷，提高疗效，起到了协同作用，但是长期的化疗对人体的免疫系统有抑制作用，长期的放化疗会影响淋巴细胞和免疫微环境，治疗所产生的毒性甚至会导致淋巴细胞的耗竭，史协同作用由有利转向阻碍。因此联合治疗的剂量、组合方案、以及“去化疗”的时机，是联合治疗方案的关键！。
5.以上说的主要是非小细胞肺癌，不同癌症不同分期治疗方案的选择是存在很大差异的，这里说一下小细胞肺癌，小细胞肺癌pDL1，mtmb表达的预测作用并不明确，有免疫荒漠之称的小细胞肺癌对免疫反应较差的原因也完全不明确，然而，晚期小细胞肺癌首次治疗疗效与患者生存期明显相关，受益人人群不能精准锁定，因此小细胞还是考虑首次联合。
最后还要唠叨几句，多考虑考虑患者的选择和感受，晚期肿瘤患者的生存质量同样中要。

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