二代与一代TKI的对比研究（LUX-Lung 7）

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本帖最后由言霏雨于 2021-4-29 00:16 编辑

2016年中期分析

该研究为多中心、国际性、开放标签、探索性、随机对照2B期试验，在13个国家的64家中心进行。旨在阿法替尼和吉非替尼对比未经治疗的IIIB或IV期NSCLC中EGFR突变（Del19、L858R）患者中的疗效。

研究的主要终点：无进展生存期、治疗失败时间、总生存期。

入组

2011年12月13日-2013年8月8日期间，共入组319名Del19或L858R阳性患者，ECOG评分小于2，接受无症状脑转患者，大致排除标准为既往接受过全身性化疗或TKI，4周内接受过大型手术，有症状的脑转，脑膜转，间质性肺炎。

两组性别轻微不平衡。

方案

患者被随机分为160人接受阿法替尼40mg/天和159人吉非替尼250mg/天，阿法替尼允许增加至50 mg，允许以10mg为降幅降低至最小20mg/天。两组允许最长14天的暂停用药。

结果

无进展生存期的中位随访时间为27.3月（IQR 13.3–33.9月），阿法替尼组发生124起无进展生存期事件，吉非替尼组发生122件。

阿法替尼组的无进展生存期显著长于吉非替尼组：11.0月（95%CI 10.6–12.9)）vs 10.9月（95%CI 9.1–11.5），HR 0.73（95%CI 0.57- 0.95；p = 0.017）。（原文用了significantly，但是我寻思着11.0和10.9这能叫显著吗？）

阿法替尼组160例患者中的56例(35%) 和吉非替尼组159例患者中的47例(30%)分别在研究者评估进展后继续接受阿法替尼和吉非替尼治疗。进展后中位持续治疗时间为阿法替尼2.7月(1.94–4.3月)和吉非替尼2.0月(1.5–3.0月)。

截至数据分析总生存期数据尚不成熟，阿法替尼组93起事件和吉非替尼组101起事件。阿法替尼组的中位总生存期为27.9个月(95%CI 25.1-32.2)，吉非替尼组为25.0个月(20.6-29.3)(HR 0.87[95%CI 0.66-1.15]；p = 0.33)。

阿法替尼组停药的140例患者中的105例(75%) 患者和吉非替尼组停药的149例中120例(81%)患者接受至少一种后续治疗，其中分别有60 (43%)名和78(52%)名患者接受后续EGFR-TKI治疗，其中分别有12(9%)名患者和13(9%)名患者接受第三代EGFR-TKI治疗。

阿法替尼组达到客观肿瘤缓解的患者比例显著高于吉非替尼组（112例[70%] vs 89例 [56%]；HR 1.87[95%CI 1.18–2.99]；p = 0.0083），疾病控制率相似149例[94%] vs 139例[87%]。

安全

9(6%)名患者阿法替尼剂量递增至50mg/天，63(39%)名患者剂量降低至30mg，其中21(13%)名患者进一步降低至20mg。
阿法替尼组18例(11%)患者和17例(11%)患者因全因不良事件而停药。
阿法替尼组有158 [99％]和阿非替尼组159 [100％]患者有出现不良反应；阿法替尼组91例[57％]和吉非替尼组83例[52％]出现大于3级的不良反应。

在接受阿法替尼治疗的患者中，与药物相关的最常见的3级或更严重的不良事件是腹泻（20 [13％]），皮疹或痤疮（15[9％]和疲劳（9 [6％]）；而吉非替尼组为ALT / AST浓度升高（14 [9％]]和皮疹或痤疮（15[3％]）。接受阿法替尼治疗的患者中有17名（11％）患者发生了严重的药物相关不良事件，而接受吉非替尼治疗的患者为7名（4％）；阿法替尼组最常见的严重不良反应是腹泻（10名[6％] vs 1名[1％]）和间质性肺疾病（4名[3％] vs 0名）。

官方讨论

该研究是首项前瞻性头对头比较阿法替尼和吉非替尼一线使用的试验，阿法替尼显著改善了无进展生存期和至治疗失败时间。总体而言，两种治疗方案均耐受良好，不良事件发生率可预测，停药率较低。

个人讨论

本研究为2B期、开放研究。
不良反应类型可真多（脱发、精神混乱、潮红、酸中毒、擦烂？？）。
L858患者获益略低于Del19患者。
没说进展后T790M突变情况。
实在没看懂为啥11.0月和10.9月PFS的原文能用“significantly”来形容。
OS较低不知是什么原因。

参考
Park K, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T, Hirsh V, Yang JC, Lee KH, Lu S, Shi Y, Kim SW, Laskin J, Kim DW, Arvis CD, Kölbeck K, Laurie SA, Tsai CM, Shahidi M, Kim M, Massey D, Zazulina V, Paz-Ares L. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X. Epub 2016 Apr 12. PMID: 27083334.

2017年OS更新

结果

中位随访42.6个月后，阿法替尼组和吉非替尼组的中位OS为27.9月 vs 24.5月(HR 0.86；95% CI 0.66-1.12；P = 0.2580）。亚组中阿法替尼与吉非替尼的OS相似（figure 1）。

Del19患者中，阿法替尼vs吉非替尼的中位OS（30.7月 vs 26.4月；HR 0.83，95% CI 0.58-1.17，P = 0.2841）；
L858R患者中，阿法替尼vs吉非替尼的中位OS（25.0月 vs 21.2月；HR 0.91，95% CI 0.62-1.36，P = 0.6585；figure 2），与总体EGFR突变阳性研究人群基本一致。

在时候回顾分析中，阿法替尼组和吉非替尼组后续接受3代TKI治疗患者的OS为“不可评估” vs 46.0月（HR 0.51，95% CI 0.17–1.52，P = 0.22；figure 3）。
311LUX-Lung 7 OS Figure Suppl 1.png

figure1中小于65岁患者和大于65岁患者的HR有显著差异，但是研究者称事后分析OS于年龄无直接关联（上图）。

后续治疗

大多数患者接受至少一种全身抗癌治疗（阿法替尼和吉非替尼组分别为72.6% vs 76.8%）。许多患者还接受了三线（43.8% vs 55.0%）、四线（24.0% vs 31.1%）和五线治疗（13.0% vs 19.2%）。
阿法替尼组和吉非替尼组分别有20名 (13.7%) vs 23 (15.2%)名患者接受三代TKI治疗。

安全

阿法替尼和吉非替尼的安全性特征几乎未发生改变。阿法替尼组和吉非替尼组3级AE的发生率分别为56.9% vs 53.5%，治疗相关3级AE的发生率分别为31.3%和19.5%。最常见的治疗相关3级AE为：阿法替尼组腹泻(13.1% vs 1.3%)、皮疹/痤疮(9.4% vs 3.1%)和疲乏(5.6% vs 0%）;吉非替尼组丙氨酸转氨酶升高(8.2% vs 0%)、皮疹/痤疮、天冬氨酸转氨酶升高(2.5% vs 0%)和间质性肺炎（1.9% vs 0%）。

官方讨论

与吉非替尼相比患者接受阿法替尼一线治疗后死亡风险降低14%，对应的中位OS数值差异为3.4个月，未达到统计学意义。
阿法替尼使高比例患者的长期生存获益，24个月和30个月生存率分别为60.9%和48.0%。
虽然患者数量较少，但在两个治疗组中接受后续第三代EGFR TKI的患者生存率显著提高，3年OS率高达90%。这些结果预示着EGFR序贯治疗策略的良好前景。

个人讨论

figure 3表现出了非常长久的OS，接受三代TKI的患者OS竟可以几乎4年之久，但是本身接受三代TKI治疗的患者人数就很少，而且没有给出采用这种治疗方案的依据，如果进展后出现T790突变就使用三代TKI那人数也太少了点吧。

参考
Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, Yang JC, Mok T, Lee KH, Lu S, Shi Y, Lee DH, Laskin J, Kim DW, Laurie SA, Kölbeck K, Fan J, Dodd N, Märten A, Park K. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):270-277. doi: 10.1093/annonc/mdw611. PMID: 28426106; PMCID: PMC5391700.