NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版（3）

蔡修宇 黄志锋  指南解读
# U" X) ^  k! R; [

$ M9 h3 K; B1 J4 [

内分泌毒性（ICI-ENDO）

ICI-ENDO-1
3 ^" k0 F$ Z+ R9 Y高血糖/糖尿病
' F% n. n) s+ U% y$ @5 v! v英文版
8 k% V5 a8 F3 k" t" u/ o* G9 X
中文版

脚注：
$ L' z) [: }' }# H. Za.大剂量皮质类固醇可能诱发或加剧高血糖症。如果有症状和/或持续无法控制，考虑转诊内分泌科并进行适当的处理。
( |1 t! G5 N+ ~. k& q% ob.糖尿病酮症酸中毒（DKA）的症状可能包括：烦渴、尿频、全身无力、呕吐、意识错乱、腹痛、皮肤干燥、口干、心率加快、呼吸时出现果味。
7 f. Q! I5 a. e! \! y2 `8 M  Lc.对于血糖水平> 200 mg/dL（通常为300-500 mg/dL）的重症/病态面容患者，有指征紧急/急诊评估DKA。
/ ~+ f& p! ?$ Q7 rd.发生I型糖尿病的情况罕见，但如果不给予胰岛素治疗，可能会危及生命。一旦诊断新发 I 型糖尿病，应在内分泌科团队指导下进行管理和监测。
2 b3 }" {7 |. m/ u( S/ l1 `e.评估胰腺外分泌功能不全的体征/症状，如果需要给予补充治疗。
f.没有足够的证据表明糖皮质激素可能逆转免疫治疗诱发的I型糖尿病，并且可能使血糖的控制复杂化。
  }+ t. F0 T' Y. B/ B: m+ e$ sg.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。
h.机构指南的处理建议可能包括但不限于：静脉补液 +/–补钾、静脉输注胰岛素、每小时监测葡萄糖、血清酮体、血液pH值和阴离子间隙。
# m) F) R9 i) G/ H5 r$ X. G- a
$ w! {; e. i8 ~1 eICI-ENDO-2
# G: T2 m' Q' j0 Z2 a* \甲状腺
英文版

中文版
- X* @! Y3 V" Q% q* a/ z+ Z7 P' ?3 x, g
脚注：
  o) c- T6 ^" s; H, X) ui.THS水平升高及正常的游离T4水平。
j.通常表现为：TSH水平升高（> 10）、游离T4水平低、有临床症状。
7 B  ~; K4 K* G& s$ Bk.TSH受抑制可能表现为：a）如果游离T4水平正常，表现为亚临床b）如果游离T4水平升高，有临床症状。大多数TSH受抑制（<0.01）是由于短暂的或进行性的无痛性甲状腺炎。
l.对于不存在基础甲状腺功能异常的患者或无症状的患者，可根据指征延长甲状腺功能检查的间隔时间至每12-18周一次。
m.左旋甲状腺素1.6 mcg/kg qd，目标是使TSH水平达到参考范围或相应年龄的范围；对于可能对甲状腺补充治疗敏感的患者群体（例如：老年人群或存在合并症的患者），减少10％的剂量以避免发生甲亢。

ICI-ENDO-3
3 s6 K# _2 Q* L& X' C# p' W3 j下垂体炎
9 Z! z! o2 w* N1 P3 e9 ?6 V& h& ?英文版
" X# s& d4 \. t8 M4 W6 p
中文版
/ w! g# I/ O4 y8 N: A; Z+ A2 y8 F
脚注：
& i7 `2 B$ F, g3 P* pg.见再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。
n.见免疫抑制原则（IMMUNO-A）。
3 u7 I& |  |6 S/ J6 eo.如果出现严重的急性症状（例如：头痛/恶心/呕吐、发热），应根据指征给予大剂量的类固醇，直到症状消失（1-2周），然后快速递减至生理替代的剂量。
p.低水平或受抑制的TSH与不相称的低水平游离T4可能代表下垂体炎的后遗症；其它垂体轴也可能会受到影响。
q.下垂体炎可能会出现急性症状，例如：头痛、畏光、头晕、恶心/呕吐、发热或厌食。检查结果可能显示低ACTH、低清晨皮质醇、低钠、低钾和低睾酮。非急性症状可能包括疲劳和可能出现体重减轻。
+ J) k, s$ R. h# ]r.如果患者存在多尿/多尿症，考虑行尿崩症相关性检查；然而，这种情况非常罕见，只有少数病例报告。
4 e) C2 z" d8 ]0 P; H* Zs.垂体受损的激素替代治疗应包括类固醇替代治疗（氢化可的松 20mg PO AM，10mg PO PM）；激素替代治疗也可能包括左旋甲状腺素治疗中枢性甲减、男性患者接受睾酮补充治疗和绝经前妇女接受雌二醇补充治疗（如果没有其它禁忌症）。患者可能需要无限期地接受生理剂量水平的激素替代治疗。

' l3 n1 b" ~) |! S6 XICI-ENDO-4
" q& x/ h' X8 w! q: h$ L, _肾上腺
英文版
) s* T8 F7 D- U9 Y/ p
: U3 Z) y% |5 s" U2 n+ w3 H* l! D中文版

脚注：
* U6 N. s5 y/ _( [1 s7 qg.见再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。
0 ~, F5 C) I- |2 b2 x0 q: Sn.见免疫抑制原则（IMMUNO-A）。
5 n0 x* l4 @! r; fo.如果出现严重的急性症状（例如：头痛/恶心/呕吐、发热），应根据指征给予大剂量的类固醇，直到症状消失（1-2周），然后快速递减至生理替代的剂量。
) K! e/ N* q$ U2 c0 Z- dt.低水平的清晨皮质醇（<5）和高水平的ACTH（>参考范围），伴有或不伴电解质异常和症状。其它标准：在低水平清晨皮质醇和高水平ACTH的情况下，ACTH刺激后30分钟或60分钟的皮质醇水平<18。其它异常：低血压、直立性低血压、低钠和高钾。
u.排除中枢性甲状腺功能减退症。
5 g* N6 N: n# z5 K- f5 Q$ ^v.如果急性起病，在开始24-48小时，可给予这些剂量的双倍或三倍剂量（即：
发热> 华氏101度[38.3摄氏度]、恶心/呕吐、手术的生病日规则）。
w.将需要无限期地接受生理剂量的类固醇替代治疗。
x.生理剂量的类固醇替代治疗的目标是确定预防出现肾上腺功能不全症状的最低类固醇剂量。对于许多患者来说，如果能够耐受，这个剂量可能是：譬如10mg AM，5mg PM。
1 `- d3 U: Z8 S0 _
  }# S7 E& I/ ?! k9 Q8 E

肺毒性（ICI-PULM）

3 U9 R$ Q9 D& sICI-PULM-1
轻度和中度肺炎的管理
英文版
5 b5 ]1 o# B8 l7 k  U
2 o5 y$ a7 L, T. |5 K5 s- f* c中文版
! ^0 p# u1 i  X0 ^
& L6 v, y2 S& w2 p. ]& u脚注：
1 P, K2 U  ]! z# qa.局灶性或弥漫性实质炎症（通常在CT影像上表现为毛玻璃样阴影）伴或不伴干咳。考虑感染性病因。
b.无症状；局限于单个肺叶或<25％的肺实质；只需行临床观察或诊断性检查观察。
c.出现新的症状/症状恶化，包括：呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和氧气需求增加。
; \, C. D( @# D: R* H/ ad.G3-严重的症状、累及所有肺叶或>50％的肺实质；限制自我照顾性日常生活活动，有吸氧指征；G4-危及生命的呼吸并发症。
" i3 w+ @* z# ~/ V( S# ]e.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。
% p3 `! y5 Y6 x0 x% `f.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。
$ k7 C! n% j3 |) O) Ng.如无禁忌症，行CT平扫加增强扫描以排除其它病因。
! y8 C  ^9 X2 G5 Eh.如果担心肿瘤淋巴管扩散，有指征进行活检。
i.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。

ICI-PULM-2
+ ]  [8 ]* o3 _( i, p) ^( A( F8 O重症肺炎的管理
$ q5 G# o6 P9 a0 K3 b" ?英文版
; G. o; n) I2 I
中文版
! @1 P( m. p( b  _* n/ R2 y4 h
: U9 m3 u/ s8 u' z4 h' a0 L8 V/ F) I! I脚注：
a.局灶性或弥漫性实质炎症（通常在CT影像上表现为毛玻璃样阴影）伴或不伴干咳。考虑感染性病因。
# B# ~5 x- W, v! jd.G3-严重的症状、累及所有肺叶或>50％的肺实质；限制自我照顾性日常生活活动，有吸氧指征；G4-危及生命的呼吸并发症。
e.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。
f.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。
j.选项是按字母顺序排列。没有数据支持哪一种方案优于另外一种方案。
k.FDA批准的生物类似药适合替代英夫利昔单抗。
i.总剂量应为2g/kg，按药品说明书在2-5天内分次给药。
% y6 q6 Q' w" }& G
2 O. [4 `0 ]$ |4 Y9 T4 }

肾毒性（ICI-RENAL）

英文版
9 ^- Y. q- P5 R! `% r
中文版

; i% P  Z  t) ^  w脚注：
a.氮质血症、肌酐升高、不能维持酸/碱或电解质平衡、和尿量改变。
b.询问一般病史和进行排除肾前和肾后病因的相关检查。包括询问肾毒性药物用药史（例如：非甾体抗炎药物和质子泵抑制剂）和考虑梗阻、心肌病/心力衰竭、肺动脉高压、利尿剂、由于原发性胃肠道疾病所致的血容量不足、结石和感染。
c.鉴别细胞浸润（考虑血管炎）与免疫复合物介导的肾损伤。
0 ^) y" I8 I" s! yd.对于尿蛋白> 3g/24小时的患者，检查ANA、RF、ANCA、抗-dsDNA和血清C3、C4、CH50。
2 V* J7 ?7 [2 n0 q/ K3 ke.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。
  }2 A* t- }, S2 H9 Z, Lf.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。
g.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。
h.FDA批准的生物类似药适合替代英夫利昔单抗。

( _$ T( t1 l# s: s

眼毒性（ICI-EYE）

( |( [4 c$ r- C
英文版

中文版
# x3 P9 K& e5 D6 D1 G/ L7 v
+ Y* j2 [1 R' I0 {2 c/ `  q" b脚注：
a.发生眼部不良事件的患者可能会出现以下任何症状：视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、压痛/疼痛、眼睑肿胀、眼球突出。巩膜外层炎可能与眼睛变红或变紫有关。葡萄膜炎可能与眼睛发红有关。
b.按巩膜外层炎的临床路径治疗睑缘炎。
c.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。
( d5 {7 @" C  L4 Q! W8 fd.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。
e.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。
1 A/ `* I- |$ g3 R1 Mf.对于泛葡萄膜炎，如果大剂量类固醇激素全身用药难治，考虑加用英夫利昔单抗、FDA批准的生物类似药或抗代谢药物（如甲氨喋呤）治疗。