mCRC靶向用药顺序之辩】西妥昔单抗 VS.贝伐单抗

联合化疗以及在化疗基础上加用西妥昔单抗（抗EGFR单抗）或贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）已被证实可提高转移性结直肠癌（CRC）患者的总生存期。然而，贝伐珠单抗治疗失败后应用西妥昔单抗的疗效尚不清楚。发表在《Dig Liver Dis》的一项研究旨在评估西妥昔单抗用于贝伐珠单抗之后治疗转移性结直肠癌的疗效。

研究设计
研究共连续纳入58例诊断为晚期结直肠癌的患者，所有患者均经伊立替康治疗失败后将要接受西妥昔单抗治疗。通过多变量Cox模型分析，评估既往贝伐珠单抗治疗方案对生存期的影响。
研究结果
13例（22.4%）患者既往接受抗VEGF治疗，西妥昔单抗对这些患者均无效，并且这一亚组患者的疾病特异性生存期较既往未接受抗VEGF治疗的患者显著缩短（4.9个月vs. 9.1月，P=0.026）。校正年龄、性别、体力状况（PS）和K-RAS状态因素后，多变量Cox模型分析结果显示这一差异仍有统计学意义（ RR = 2.2 ，95％CI ：1.1-4.5 ，P = 0.03）。

结论
本研究结果显示，既往应用抗VEGF治疗会降低西妥昔单抗疗效。
讨论
实体肿瘤中的VEGF和EGFR通路似乎具有关联性，特别是在血管生成方面。此外，体外和体内研究的数据均显示，西妥昔单抗的抗肿瘤作用至少部分通过抑制血管生成（阻断上游血管生成的信号转导通路）而起效。有证据显示，VEGF表达的增加与抗EGFR治疗耐药相关。一项临床前研究显示，肿瘤细胞对抗EGFR单抗的获得性耐药与VEGF水平的升高（与体外和体内肿瘤的血管生成能力增强相关）相关。另一项研究则显示，EGFR抑制剂长期应用于结肠癌移植小鼠后，会随着VEGF表达的增加出现结肠癌细胞系耐药。这种VEGF过度表达导致肿瘤细胞对EGFR抑制剂的显著耐药。一项最新的临床研究报告，接受抗EGFR治疗的患者血液VEGF水平下降。外周血循环中VEGF水平的下降似乎可改善应用西妥昔单抗加用伊立替康治疗晚期结直肠癌患者的有效率、PFS和 OS。尽管贝伐珠单抗的耐药机制尚未阐明，但VEGF表达的增加可能导致抗EGFR治疗的继发性耐药。另一种解释为，接受抗VEGF治疗的患者体内肿瘤可能通过上调某些特定血管生成/生长因子（如PDGF-C)，从而抵消VEGF介导的血管生成抑制。最后，由于西妥昔单抗可能主要通过抑制血管生成起效，因而贝伐珠单抗相关的血管生成抑制可能会干扰西妥昔单抗的疗效。

因此，进一步研究贝伐珠单抗耐药机制及其对西妥昔单抗疗效的影响很有意义。此外，仍需要大型前瞻性研究来确定一线治疗的最佳选择是西妥昔单抗还是贝伐珠单抗。

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