化疗的免疫副作用

最近免疫疗法的崛起令我思考化疗这个最早癌症治疗策略是否因为误伤了免疫系统而帮了不少倒忙。化疗是癌症治疗的一个重要里程碑，通过化学品人类第一次使无法手术（如白血病）的肿瘤短暂消失。化疗的基本思路是杀死一切快速分裂的细胞，癌细胞肯定属于这个范畴。但早期的化疗并没有意识到参与清除肿瘤的免疫细胞也是快速分裂的细胞之一。化疗药物好比炮弹无选择地杀死一部分犯罪分子同时也误伤一些快速反应部队，所以净结果并不显着。

如果化疗药物只是细胞毒，那么似乎这些药应该都是抑制免疫系统的。事实上化疗药物最主要的副作用之一就是白细胞的下降，所以很多化疗药物的确是抑制免疫系统的，很多早期化疗药物如环磷酰胺和甲氨蝶呤本身就作为免疫抑制剂用于免疫疾病的治疗。直接杀死免疫细胞只是抑制免疫系统的机理之一，还有其它方式可以影响免疫系统。比如BCR-ABL激酶抑制剂格列卫（严格说靶向疗法不能算是化疗）可以通过抑制T细胞活化的关键酶LCK（也是一种激酶）而选择性抑制记忆T细胞分化，而抑制免疫系统。化疗导致大量细胞死亡本身也会抑制免疫系统和诱导免疫耐受，这里面又涉及几个不同途径。不仅化疗，肿瘤外科医生也经常摘除病人的淋巴结以避免转移，但淋巴结是T细胞成熟和分化的地方，所以不可避免地降低免疫系统的抗癌作用。这种盲人摸象式的探索居然能治愈一些病人也是个奇迹，当然免疫系统对一些肿瘤本来就无能为力外，抑制了也无大碍。

也有一些化疗药物通过当时并未意识到的机理激活免疫系统。比如DNA损伤药物如拓扑酶抑制剂可以通过激活p53而引发一系列生物过程诱导免疫原性。蒽环类药物可以增加肿瘤抗原表达，而低浓度环磷酰胺则可以选择性地抑制调解性T细胞（本身抑制免疫系统，所以降低这类T细胞反而激活免疫系统）。紫杉醇类则可以直接激活T细胞。最近上市的CDK4/6抑制剂Ibrance虽然只抑制细胞的分裂过程，但如果肿瘤细胞在某个阶段停滞时间过长则会引起免疫系统的注意，遭到清理。所以Ibrance不仅是cytostatic还有细胞毒疗效。

化疗设计之初的想法是比较简单的，对免疫系统损失对抗衡肿瘤的不利后果并没有准确估计。现在我们对免疫系统在清除肿瘤细胞的功能有了长足的进步，根据化疗药物对免疫系统的不同作用而设计免疫疗法和化疗的复方组合也正在成为一个快速发展的新方向。化疗这个相对古老的技术可能通过和免疫疗法的合作开始显示真正的威力。

免疫系统只是生物体系诸多复杂因素之一。生物体系正负反馈机制导致的受体失敏，代替机能的激活使很多药物疗效大打折扣。很多罕见毒副作用现在很难预测和解释。这些也提醒我们虽然人类有了智能手机和航天飞船但新药设计还在萌芽期。但技术的进步也是令人目不暇接，希望肿瘤很快会象天花一样成为医学史上的插曲