三阴性乳腺癌特异化疗新进展

       【专家评论】三阴性乳腺癌特异化疗新进展
4 c- M4 y- Y. ]# r8 @4 y
, C! D% i! F  T3 x+ g尽管目前没有针对三阴性乳腺癌（TNBC）特定亚型的细胞毒药物，但近期研究关于靶向基因组的稳定性，抗转移机制及蛋白表达特点的发现，都有助于解答未来三阴性乳腺癌治疗问题。
) {. O7 K$ W! o+ W6 s9 p' ?
7 G+ T$ h0 Z4 I
6 K* ]4 B( w( t

由医生教育资源（PER）赞助的第13届乳腺癌未来国际大会年会于今年7月17-19日在加利福尼亚的亨廷顿海滩举行。Joyce A. O’Shaughnessy博士在会上对三阴性乳腺癌化疗药的近期发现进行了概述。


: w' ]& ^+ l2 V. S5 e9 I* T6 P5 ]
9 c3 Z( n" i9 f$ ?


Joyce A. O’Shaughnessy, MD
/ c, }0 d* h. _7 I# E


) o6 b! B9 z* w3 w( Y; ]
: e& G& ^3 [) q  \O’Shaughnessy博士表示，由于目前没有在临床上证实有效的分型方法，且大多数的化疗药物都是非选择性的，因此选择三阴性乳腺癌的治疗方法很困难。
+ v( c& J6 g- u/ e8 q
/ t5 n5 T  ~& |2 F% G3 \) c

' K3 [% M5 v. ]$ ~9 b/ t; r
/ Y9 R+ {9 N& x7 P3 p1 C6 E然而，TNBC亚型的基因组分析正在为找到可能的治疗方法提供线索。值得注意的是，Vanderbilt-Ingram癌症中心的研究者们已经通过基因表达谱发现了TNBC的6种亚型。这些发现有助于形成新兴治疗策略的基础。O’Shaughnessy博士指出，研究者们正在进行试验并发现生物标记物来帮助医生用特定的方法治疗特定的患者。

7 H- a/ j; R8 {6 m1 Z

2 `' |* t: J6 [
在非选择性的患者中，单独药物研究表明一部分TNBC患者对使DNA-损伤铂类药物应答特别好，这类新辅助治疗药物包括顺铂，阿霉素，多西他赛及表阿霉素。研究结果发现，73位患者经表阿霉素治疗病理完全缓解（pCR）率为9.6%，而28位患者进行多西他赛治疗pCR可达27%。
" m9 v4 H7 d/ i3 d  O, V( t

  E2 I- C2 G. Y' A' j, O1 d" H: V

# o4 e/ ^3 G8 NTBCRC 009研究表明6位经顺铂或卡铂一线治疗的转移性TNBC患者，无病生存且不需治疗的存活期可达22-53个月。O’Shaughnessy博士表示尽管在该试验中不是随机治疗，但是无病生存期这么长在转移性TNBC是极为罕见的。应该进一步研究这些高缓解患者的肿瘤特点。

% @- r7 s6 z: J0 m. e( {+ B% b" _

5 G- f) R2 D; i- q: e
HRD分数可作为标记物
) E' N( M' A# E) }! j
7 |0 k! \$ _" J  e
* r! [* T1 Q# g0 w0 Y9 @7 ]  T0 h
8 v( i9 e( q/ J$ t
近期研究表明，同源性重组缺陷（HRD）分数高表明基因不稳定，可能预示肿瘤对铂类化疗药物有应答。Melinda Telli博士组织的单组实验表明新辅助药物卡铂，吉西他滨，及iniparib可在HRD高分数的TNBC患者中产生70%的病理完全缓解，与之相比，HRD分数低的患者病理完全缓解率只有20%。研究者们通过基于肿瘤DNA的试验来测定同源重组途径的潜在缺陷。


- L8 ]( J* U, s8 b

. |, \5 U& f% c3 cTelli 将组织一项2期试验E5112，将对比新辅助密集化疗药物多西他赛/环磷酰胺/紫杉醇联用卡铂外加吉西他滨的疗效。首要终点为HRD高分数组乳房及淋巴结侵入性病理完全缓解（pCR）。

& P- l% {! ~7 |6 D: ]& X- y* O9 n( @( A
9 E$ Z4 L' g+ o

) F) i: X$ K& O+ V0 a# r一线选择
. Q8 h, B4 C9 ^; b
1 l- ^, @( [" \+ H/ W
- D; }) Q5 p+ {; s& \  C4 b

3 U: P- V! T5 f+ \, _( G- p" u% m据O’Shaughnessy， TNBC一线化疗最佳选择是医生的常见问题。在3期试验CALGB 40502中，每周使用150 mg/m2药物没有显著收益。
2 v& S9 O& E+ Q8 t7 m% [
& H/ u4 R, i" i5 d" Z
' w  u! S/ k# y
8 P( G# R, E3 c$ u
3 D8 n& X( z- A0 j# u: ]3 g- R
$ d) @2 F6 M  {$ k3 f
$ X9 F  ~" F2 q! M7 U" p: c; J
艾日布林



/ E8 T, Z0 Y+ G4 M; F: v8 \
O’Shaughnessy博士表示，艾日布林甲磺酸与卡培他滨联合治疗是一种有前景的新方案。一项3期研究表明经艾日布林二线治疗的TNBC患者与经卡培他滨（9.4个月）治疗的患者相比，有总生存延长的倾向（中位14.4个月）。O’Shaughnessy博士分享了一个个人病例，一位30岁转移性TNBC妇女接受10个月艾日布林治疗后，接近完全缓解。
1 }/ |! x0 Y7 e# `2 k' K1 Y+ _! ~

8 M$ B) C8 b* B/ M

; f8 R% d( e, R7 w: [# P# f2 N5 K通路问题


# F" Q1 J; g( z: e1 Q& D9 b% `; T

+ X5 a5 w0 ]4 B* T4 e9 WO’Shaughnessy博士补充道，了解这些药物是如何参与到MAPK（与增值相关）及PI3K（与转移相关）通路中的，将帮助临床医生合适的处方药物。


% G4 w' C; ^. A9 d# X

另一个是关于地塞米松预处理作用的问题；在TNBC细胞线（MDA-MB-231细胞）中使用皮质类固醇可以减少紫杉醇引发的肿瘤细胞凋亡，这可能是TNBC治疗中一个应当考虑的关键问题。
; [! B$ O$ V* y4 R* u' J2 n% N6 x2 J

" U& ?3 G( u7 P6 _2 a

, H. Z3 Z% k" z* H1 @5 f: A地塞米松通过糖皮质激素受体（GR）激活细胞增殖涉及的一种蛋白，即SGK-1。它在50%的侵入性人类乳腺癌中都有过度表达。O’Shaughnessy博士表示，地塞米松的作用可对抗由紫杉醇产生的凋亡效应，尽管对GR,SGK-1及皮质类固醇的作用还需进行进一步评估。




  G' Z& U- |' O: T: n1 ^

) q- P, l: i3 s
4 O8 f6 o  N) R$ |3 C& }* P  ^" ~编译自：Gina Battaglia,O’Shaughnessy Provides Fresh Insights Into Specificity in TNBC Therapy, Onclive, August 25, 2014