实体瘤中（CAR）-T 细胞疗法

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' V7 P, M8 }  C      嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在血液肿瘤的治疗中展现出了显著的疗效。截至目前，FDA已批准了六种 CAR-T 细胞产品，用于治疗六种不同的血液系统恶性肿瘤。然而，在实体肿瘤的治疗方面，CAR-T 细胞疗法的疗效却较为有限，其发展进程缓慢且渐进，至今 FDA 尚未批准任何用于治疗实体肿瘤的 CAR-T 疗法。 
. u/ }5 q; j0 x# G& c9 z0 B! F那么，究竟是什么原因导致 CAR-T 疗法对实体肿瘤的疗效不佳呢？ 
  F% n+ n  {: m6 c# E) }4 n2 M# ?* P      有三项关键因素可能是影响 CAR-T 疗法疗效的最大障碍。其一，是 CAR-T 细胞识别并选择性靶向癌细胞中特定分子结构的能力，同时要避免因伤害表达相似分子的健康细胞而引发严重的毒性反应。CAR-T 细胞由经过基因工程改造的 T 细胞组成，这些 T 细胞表达了一种嵌合受体，能够识别肿瘤细胞表面的蛋白。但目前，识别实体肿瘤细胞所独有的细胞表面抗原一直是一个巨大的挑战。因为现有的 CAR-T 细胞所靶向的大多是肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原（TAA），而这些 TAA 通常在相应的正常细胞上也有一定程度的表达。这就意味着，CAR-T 细胞疗法在攻击肿瘤细胞的同时，也很可能会对健康组织造成影响。这使得在精准瞄准并杀死所有肿瘤细胞的同时，不伤害健康细胞并避免严重毒性变得极为困难。除了上述关键因素外，其他常见的影响 CAR-T 疗效的障碍还包括：其二，CAR-T 细胞穿透实体肿瘤致密的细胞外基质的效率较低，这严重阻碍了它们到达肿瘤细胞并发挥作用；其三，CAR-T 细胞在克服肿瘤微环境中免疫抑制细胞和分子的能力方面存在不足，难以有效发挥免疫杀伤作用。用通俗的话讲：一.是CAR-T 细胞不容易准确地找到肿瘤细胞的标靶，同时不去损伤正常细胞；二.是CAR-T 细胞不容易穿透包绕肿瘤周围的屏障，进入肿瘤组织内部去战斗；三.是即使进入了肿瘤的内部，CAR-T 细胞也不容易抵抗和打败肿瘤内微环境中支持肿瘤细胞的敌对势力。
      尽管面临诸多挑战且进展缓慢，在 CAR-T 细胞治疗实体肿瘤的领域中，一些有希望的成果 已开始显现。一项 I-II 期临床研究结果显示，在接受 CAR-T 细胞疗法（GD2-CART01）治疗的儿童神经母细胞瘤患者中，有 63%（17/27 例）的患者获得了总体反应（overall response）。在一项近期开展的 I 期临床试验里，39%（38/98 例）的胃肠道癌症患者在接受了靶向肿瘤相关抗原 - Claudin18.2 的 CAR-T 细胞治疗后，实现了部分或完全反应。另一项 I 期试验发现，使用靶向 GPC3（靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3，Glypican-3）的 CAR-T 细胞治疗晚期肝细胞癌患者，其客观反应率达到了 50%（12/24 例）。虽然这些临床试验所呈现的客观反应率或总体反应率看起来并不低，但实现完全缓解的患者仍然只是少数。 
      除了 CAR-T 细胞疗法之外，其他基于 T 细胞的疗法也已展现出对抗实体瘤的潜力，其中包括最近获批的两种 T 细胞疗法。去年 2 月，FDA 批准了用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法 lifileucel（Amtagvi）。同年 8 月，又批准了用于治疗晚期滑膜肉瘤的 T 细胞受体（TCR）疗法（afamitresgene  autoleucel）。这些细胞疗法的反应率大致在 30% 左右，但已有明确的数据表明，对于一些此前接受过多种治疗且几乎没有其他治疗选择的患者，这些疗法能够产生持久的疗效。 
      目前，多种基于 T 细胞的疗法正处于一系列实体肿瘤治疗的早期临床试验阶段。在先前报告的 TILs 治疗人类乳头状瘤病毒（HPV）相关癌症（包括宫颈癌、口咽癌和肛门癌）的 2 期临床试验中发现：在 18 例宫颈癌患者中，有 5 例出现了疗效反应，其中 2 例宫颈癌患者在接受一次细胞输注后的数年时间里，仍保持着完全的疗效反应；在 11 例非宫颈癌患者中，有 2 例出现了疗效反应。 
      一项针对靶向 HPV E7 的基因工程 TCR-T 细胞治疗人 HPV 相关癌症的 I 期试验结果显示，在 12 例患者中有 6 例呈现出了疗效反应，其中还包括 4 例对 ICI 免疫疗法无效的患者。目前，该疗法正在进行第 II 期临床试验。另一项早期试验也在测试一种新的针对肺癌抗原 - 1 的 TCR T 细胞疗法，用于治疗转移性胃癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌等多种癌症。 
* c2 j3 C2 S2 p5 W5 r      要想让 CAR-T 细胞和其他 T 细胞疗法在对抗实体瘤方面取得成功，仍需不断开发更多能够精确制导靶向肿瘤抗原的创新技术和方法。

/ i; @: g' X  x' j, [1.         CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer A Translational Science Review. JAMA. 2024;332(22):1924-1935
6 B8 ^# P" g( {+ o$ g; e" ]2.         GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. N Engl J Med 2023;388:1284-1295
, K! s4 B; a% F) x3 l7 D2 g$ K3.         Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nature Medicine. August 2024. 2224–2234
4.         Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4019)
5.         A phase II study of tumor-infiltrating lymphocyte therapy for human papillomavirus-associated epithelial cancers. Clin Cancer Res. 2019.25(5):1486-1493
6.         KK-LC-1 TCR T Cells for the Treatment of Metastatic Gastric, Lung, Breast, and Cervical Cancers. NCI-Supported Clinical Trials