免疫治疗耐药的肺癌患者，新型治疗方案有效延长生存期！

作者：大大

驱动基因阳性的非小细胞肺癌因靶向药物的问世，整体病情控制相对良好，但最终会走向耐药。驱动基因阴性非小细胞肺癌因无针对性靶向药物，一线治疗以免疫治疗和含铂双药化疗联合治疗为主，但也终究逃不过“耐药”二字。

免疫耐药后的治疗选择十分有限，且病情控制相对欠佳，如何在免疫耐药后为患者提供更为有效的治疗，成为医患的燃眉之急。

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免疫耐药机制、类型

免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。然而，癌细胞可以通过多种机制逃避免疫攻击，从而对免疫治疗产生耐药性，主要包括以下4种机制。

1.DNA损伤反应和修复途径的缺陷

2.STK11/LKB1的改变或功能突变

3.抗原呈递途径的改变

4.肿瘤微环境中的免疫抑制细胞亚群

目前对于免疫耐药的分型并未有官方共识提出，可根据耐药的表现可以将其分为两大类型，原发性耐药、获得性耐药。

1、原发性耐药

肿瘤对初始免疫治疗无反应，在接受6周到6个月的免疫治疗后未出现临床获益，随后出现疾病进展的情况（免疫未激活、适应性耐药）。

2、获得性耐药

开始免疫治疗有效，但经过一段时间后肿瘤进展或复发。

既往驱动基因阴性非小细胞肺癌后线治疗方案

目前对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药后的治疗策略主要有以下几种：

1、寡进展

多数指进展病灶≤3个且能通过手术、放疗或介入等局部治疗手段达到局部控制。原免疫治疗方案联合局部治疗手段（放疗、手术和消融治疗）。

2、广泛进展

一线为免疫联合化疗，建议进行多西他赛单药化疗，同时可以考虑联合抗血管生成治疗。

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多管齐下，破解免疫耐药困局

我们可以发现，上述这些后线治疗并未针对免疫耐药机制进行处理，而是开辟其他治疗手段，将免疫治疗抛开不管，但综合临床经验来看，获益并不好。难道免疫耐药后，真的就不能重新使用PD-(L)1抑制剂了吗？

为此，HUDSON（NCT03334617）研究应运而生。这项研究基于4种免疫耐药机制，比较了4种免疫联合治疗方案：（度伐利尤单抗+ceralasertib（AZD6738，ATR抑制剂）/奥拉帕利（PARP抑制剂）/danvatirsen（AZD9150，STAT3抑制剂）/oleclumab（MEDI9447，CD73抑制剂）在铂类双药化疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，目的是克服对PD-(L)1抑制剂的耐药，重新激活免疫介导的抗肿瘤活性。（具体药物介绍见文末）

这项研究最终纳入268例患者，随机分配为4组，度伐利尤单抗+AZD6738（n=66）、度伐利尤单抗+奥拉帕利（n=87）、度伐利尤单抗+oleclumab（n=79）、度伐利尤单抗+danvatirsen（n=45）。其中，研究人员按照生物标志物匹配（分子特征，前3组）情况给予针对性治疗方案。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

在长达4年多的随访时间里，与其他方案相比，度伐利尤单抗+ceralasertib组患者获益最高。主要终点方面，度伐利尤单抗+ceralasertib组ORR为13.9%，而其他3组的平均ORR仅为2.6%。次要终点方面，度伐利尤单抗+ceralasertib组12周DCR为50.6%，24周DCR为35.4%，而其他3组分别为32.3%和15.9%，具体数据详见下表。

4组ORR、DCR、PFS和OS情况

度伐利尤单抗+ceralasertib组的PFS（a）和OS（b）情况

此外，亚组分析显示，具有免疫耐药性相关特征（原发性/获得性耐药）的肿瘤对度伐利尤单抗+ceralasertib仍然敏感，提示免疫检查点抑制剂联合ATR抑制剂可重新激活抗肿瘤免疫。

安全性方面，度伐利尤单抗+ceralasertib的治疗持续时间为8.7个月，较其他方案治疗时间5.1个月更长。治疗相关不良事件的发生率相似，分别为75.9%和71.4%，≥3级不良事件发生率分别为20.3%和30.2%，表明度伐利尤单抗+ceralasertib未见新的安全性信号，耐受性良好。

回顾既往研究，度伐利尤单抗+ATR抑制剂更胜一筹

既往关于免疫治疗耐药后化疗的临床研究有很多，从既往相关研究数据来看，化疗和度伐利尤单抗+ceralasertib，哪种方案更胜一筹呢？

简单回顾一下，CONTACT-01研究结果显示，免疫后经多西他赛治疗的中位OS和PFS分别为10.5个月和4.0个月；ATALANTE-1研究结果显示，多西他赛/培美曲塞治疗后的中位OS为8.3个月。

而本研究中，度伐利尤单抗+ceralasertib的PFS和OS分别为5.8个月和17.4个月。虽然没有直接证据，但度伐利尤单抗+ATR抑制剂也可以算为具有很大潜力的一种治疗方案了，为此类患者提供了新的治疗选择！

说到此处，不得不提到Ⅲ期LATIFY研究（NCT05450692）的启动。这项研究的目的就是为了进一步比较多西他赛和度伐利尤单抗+ceralasertib在既往接受PD-(L)1抑制剂和铂类治疗后进展的非小细胞肺癌患者中的疗效，让我们也一起期待一下研究最终的结果。

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总结

HUDSON研究的结果为驱动基因阴性非小细胞肺癌免疫+铂类治疗后进展的患者提供了又一新的选择，尤其是存在ATM突变的患者，这种治疗方案要明显优于其他治疗方案。且与既往后线治疗不同的是，度伐利尤单抗+ATR抑制剂从免疫耐药机制出发，破解免疫耐药的难题。

然而，这项研究并非十全十美，也有一定的局限性。该研究旨在通过添加不同的药物来探究PD-(L)1耐药机制并解决耐药问题。因此，这是一项开放标签、非随机的研究，在治疗方案之间进行正式的对照比较并不实际，特别是在队列规模有限的情况下。

小贴士

ceralasertib（AZD6738）是一款ATR抑制剂，共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶（ATR）是DNA损伤应答的关键激酶，而DNA损伤应答是免疫耐药的机制之一。换言之，ATR抑制剂可以抑制DNA损伤应答，还能使DNA同源重组修复，与免疫药物联合使用有望克服免疫耐药。

奥拉帕利是一款PARP抑制剂，研究表明STK11/LKB1突变是非小细胞肺癌患者对PD-1抑制剂原发耐药的主要因素之一。这种耐药性的产生可能与STK11/LKB1突变导致的DNA损伤修复缺陷和PARP1的异常激活有关。而奥拉帕利作为PARP抑制剂，可有效抑制PARP损伤修复的功能，使癌细胞DNA损伤得不到及时修复而走向凋亡，从而发挥积极的抗肿瘤作用，有望克服免疫耐药。

danvatirsen（AZD9150）是一款STAT3抑制剂，可调节骨髓来源抑制性细胞（MDSC）在肿瘤中的积累和扩增，同时可活化NK细胞，再次激活天然免疫和适应性免疫应答。

oleclumab（MEDI9447）是一款针对CD73靶点的人源化IgG1单克隆抗体药物。CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，其介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天免疫和适应性免疫的关键抑制性因素之一。而CD73抑制剂可以抑制CD73高表达，进而克服免疫耐药。

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