别急着换药！你可能是“肺癌缓慢耐药”

在患者的网络世界里，“缓慢耐药”经常出现，但是对于“缓慢耐药”的判断、应对仍然有许多争议，毕竟没有一个专业的标准来认定这种临界状态，更重要的是对“缓慢耐药”认可的医生和不认可的医生可能给出完全不同的治疗方案，即使是认同“缓慢耐药”的患者自己决定处理方式的时候也会有很多困惑，由此，我们自己来总结一下大家熟悉的陌生人——“缓慢耐药”。

进展、稳定与缓解

在肺癌治疗中的老战士们基本上很熟悉这些内容了，或许认为这些基础知识可以直接跳过，但是以下内容不仅要照顾一下刚刚步入战场的朋友们，还有一些大家平时容易误解的内容。

1.进展

进展（PD）的标准定义是靶病灶（实体脏器上≥1cm、淋巴结≥1.5cm）最大径之和增大至少20%，或出现明确的新增转移灶。而在实际的诊治中，先要考虑一个问题，描述进展的对象是患者还是某一个病灶？

由此，任何一个病灶自身尺寸增大至少20%都应考虑为这个病灶进展了，如果在用药过程中，那么要考虑这个病灶对当前药物耐药了。

而在新增转移灶方面则有很多不确定性，限于影像检查无法将所有病灶列为可评估的靶病灶，新增转移方面很多时候在影像检查的报告上无法给出明确判断，甚至专科或多科会诊之后仍旧无法判断是否新增转移病灶。

2.缓解

缓解的标准定义是靶病灶的最大径之和减少至少30%，并且维持至少4周不反弹。实际的诊治中并不会如此刻板，复查评估的时候看见片子上的明显缩小就认定是缓解，并不需要再等4周或以上时间再次评估，尤其是靶向治疗，除了首月复查，后续一般是2个月（或8周）一次的复查，标准定义里的“维持”除了在临床试验中这种特殊情况，基本上没人理。

而缓解中有一个特殊情况，就是病灶缩小直至影像学检查无法找到任何靶病灶，并且至少维持4周，这种定义为完全缓解（CR），不到完全缓解的病情缓解则称为部分缓解（PR）。

3.稳定

稳定（SD）就是PR与PD之间的状态，病灶尺寸不变，或增大不足20%，或缩小不到30%。在实际治疗中，明确测量尺寸且计算一下再比较的情况比较少，且经常出现报告尺寸不被医生认可的情况。

因此，医生阅片的直观印象中的好转（PR+较明显缩小的SD）就成为大家追求的“药效2至3个月的快乐水”，病灶尺寸不变的绝对稳定也还算是“及格的成绩”，但是哪怕不到20%的增大，报告上描述往往是“略增大”、“稍增大”、“饱满”等，基本上就要诱发失眠了。

图片来源：摄图网

定义“缓慢耐药”

既然“缓慢耐药”已经有大家使用已久的约定俗成概念，我们总结一下，给“缓慢耐药”一个明确的定义——在药物治疗过程中，影像上的靶病灶，单独或多个同步，增大但不足20%，或医生直观印象中并不考虑明确的进展（PD），或影像上的靶病灶完全稳定，但是对个人来说敏感的肿瘤标记物在高于标准值一定程度的进行性上升（详细内容请点击阅读《肿瘤标记物高了怎么办？你可能需要个体化解释》），满足以上标准之一即可。

“缓慢耐药”有一种特殊用药情况不应误用：单纯免疫治疗的前四次使用中，可能出现“假性进展”。

“缓慢耐药”两个基础情况不适用：

一是根治性术后辅助治疗期间或药物治疗完全缓解后的继续用药期间，没有靶病灶可对比，即使是标记物进行性上升也无法适用“缓慢耐药”的情况；

另一种是病情缓解到一定程度之后主动或被动的停药，例如靶向药“药物假期”或免疫治疗用满2年后的停药期间，由于没有在用药过程中，所以不存在“耐药”的基础。

除了影像学评估和标记物对比这种客观指标，还有一个可能涉及“缓慢耐药”的情况，症状的加重，脑膜转移、溶骨性骨转移、胸膜转移等，这类比较容易出现病灶尺寸没有明显增大甚至病灶尺寸都没有办法评估，但是相关症状就会有改变，是否也划入“缓慢耐药”需要大家和医生商量来酌情处理。

尤其要注意区分肿瘤病灶的并发症和药物副作用的不同（例如低钠头晕和脑膜转移的头晕），非肿瘤症状和肿瘤并发症的区分（例如低蛋白和胸膜转移加重导致胸腔积液），不要出现症状就急于认定是肿瘤相关的，等医生看了相关的检查再说。

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应对“缓慢耐药”，共识在前

由于“缓慢耐药”是病情评估标准中属于稳定范畴的特殊状态，因此，面对“缓慢耐药”出现之后，如果你的主管医生要求治疗不做任何改变，而是继续原方案治疗，不要腹诽你的医生（想必不敢当面硬怼），因为他的做法是最为标准的，只是在是否积极应对这个选择的时候相对保守。

在早些年的研究中，化疗中出现“缓慢耐药”而直接更换下一线化疗是不利于总生存期的，因此进展与稳定的界限定在了病灶尺寸增大的20%，而非只要增大就更换，这也是“标准做派”偏于保守的原因。

以下内容大家可能有不同的理解或应对方式，在和医生交流的时候也不要过于执拗，“不求同文，但求同理”。

在介绍应对“缓慢耐药”的方式之前，我们先要达成一个基础的共识：

（1）在“缓慢耐药”期间选择治疗调整的目标，一是延长当前这个药物的治疗时间，二是降低“爆发”进展出现的风险。


（2）无法考虑的目标是总生存期，即使有人给出此类“缓慢耐药”相关的临床试验设计也很难给当前多线治疗差异化极大的个体什么重要指导，更重要的是无法覆盖所有驱动基因、病理类型、治疗线数的后线治疗的总有效时间。

（3）在“缓慢耐药”期间的治疗不要给后续治疗“挖坑”，治疗方式不能“过激”（注意，不是“过度”，晚期肺癌几乎不会碰上过度治疗的情况）。

如何应对“缓慢耐药”

以下内容，仅仅依据患者在网上反馈中成功与失败比例较高的总结，非临床研究中的标准化统计，大家可以选择其中较为合理的想法与医生交流，意见不一致的时候请遵医嘱治疗。

（1）单纯靶向治疗“缓慢耐药”时添加贝伐珠单抗；

（2）单纯靶向治疗“缓慢耐药”时添加单药化疗，主要在腺癌中有培美曲塞适于维持治疗；

（3）单药化疗维持治疗阶段“缓慢耐药”时添加铂类，若有效，一定次数之后回归单药维持治疗；

（4）化疗联合免疫治疗后续单纯免疫治疗维持治疗阶段“缓慢耐药”时添加化疗；

（5）“小剂量药物”靶向治疗“缓慢耐药”时，可考虑增加药量，目前比较合理的可加量药物经验限于副作用为累积性的，有埃克替尼（125mg，tid）、阿法替尼（20或30mg，qd），而ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS的靶向药选择低剂量主要是不可逆（例如肺纤维化）或不可控副（例如心率下降、发热）作用不能耐受而减量，选择加量要很谨慎；

（6）“大剂量药物”靶向治疗“缓慢耐药”时，加量或同代更换要考虑个人特殊情况，例如奥希替尼（80mg，qd），在没有心脏基础疾病和药物副作用，没有血小板下降的副作用情况下，由于血栓相关因素不选择化疗及贝伐珠单抗，有效率偏低但没有更好的选择，加量或同代更换也作为低风险尝试可以酌情考虑；

（7）低代靶向治疗“缓慢耐药”，部分可考虑直接升代，这个基于EGFR和ALK两个具有多代药物的驱动基因有些相关研究作为旁证——EGFR直接三代或ALK直接二代药物不输于序贯用药，因此早换很可能完全不会出现总用药时间受影响反而还有一定机会解决“缓慢耐药”。

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后记：

靶向治疗“缓慢耐药”的基因检测，这个只是偏向于浪费钱，毕竟我们看合理的应对方案中，没有太多考虑根据耐药基因换药的，而是在原方案上“修修补补”，只有彻底耐药的时候才考虑用基因检测为下一线方案提升有效的把握。

积极应对“缓慢耐药”作为患者对治疗获益更高要求的一种做法，笔者个人是鼓励的，但目前从大家的反馈来看，能够认同进行治疗调整的医生可能只有一半左右，而靶向治疗“缓慢耐药”期间选择联合贝伐珠单抗或者单药化疗的患者，成功将病情控制在完全稳定状态的也只有一半左右。

“缓慢耐药”相关的临床研究与真实世界研究还有漫长的路要走，需要大家共同努力。

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