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9 v) g0 C0 }$ ?& n Y作者：淼淼 ) k. z2 u* {+ M' I& x# \' V
免疫系统是人体自身的防御系统，它可以识别和消灭异物，如细菌、病毒、寄生虫等。当体内产生肿瘤细胞时，免疫系统也应该能够识别并攻击它们，但由于肿瘤细胞具有一定的逃避和抵抗能力，免疫系统往往不能有效地清除它们。
" ?0 M! {# T* @" I因此，免疫治疗的目的就是通过药物或其他方式，激活或增强免疫系统对肿瘤细胞的反应，从而达到治愈或控制癌症的效果。 + H8 Q9 P) v% J0 f. g
其中，免疫检查点抑制剂作为目前最成熟和最广泛应用的一类免疫治疗药物，它们主要作用于免疫细胞表面的一些分子，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，让免疫细胞重新激活并消灭肿瘤细胞。例如，“O”药、“K”药等都是针对PD-1/PD-L1这一对分子的抑制剂。 * n' |# T4 u- Q. M/ ?2 C) C7 X
然而，在实际的临床应用中，我们发现有些患者在接受免疫治疗的过程中，可能会因为其他的疾病或不适而需要使用一些常见药物，如止咳药、止痛药、抗过敏药、抗生素等。这些药物虽然能够缓解我们的一些不适或症状，但是它们也可能对免疫治疗的效果产生不利的影响，甚至导致免疫治疗失败或出现严重的副作用。这是因为这些药物可能会直接或间接地干扰免疫系统的功能，从而降低免疫细胞对肿瘤细胞的反应能力。
4 ?$ K- F! c/ M. z, @那么，哪些常见药物会削减免疫治疗的疗效呢？它们是如何影响免疫系统和免疫治疗的呢？我们应该如何避免或减少这些药物对免疫治疗的干扰呢？ 8 T) }0 V0 i5 {' \# g* b! u8 L
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大剂量糖皮质激素 ) _2 [* z3 K, e$ `- U& l0 P* i
糖皮质激素是一类具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用的激素类药物，可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗，并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。然而，考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用，它是否可能影响免疫治疗的效果呢？
' l% q, |5 ]7 D# _( d, K答案是肯定的。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的效果。这是因为大剂量使用糖皮质激素会抑制免疫细胞（如T细胞、NK细胞、DC细胞等）的活化、增殖和功能，从而降低免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。此外，大剂量使用糖皮质激素还会增加肿瘤细胞表达PD-L1（一种能够与PD-1结合并抑制T细胞反应的分子）的水平，从而增加肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的耐药性。 5 Z$ c5 m k( {. S- f) f
有多项临床试验证实了大剂量使用糖皮质激素对免疫治疗效果的不利影响。一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的数据发现，90名使用强的松≥10mg（一种常用的口服或静脉注射用的人工合成的强效类固醇）的患者，其中位总生存时间较其余使用强的松＜10mg或未使用强的松的患者显著缩短。
$ ?& x: p4 m) n$ c另一项回顾性分析了196名接受了免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的数据发现，使用大剂量糖皮质激素（>10mg泼尼松等效剂）来缓解癌症相关症状的患者，其总生存期和无进展生存期均显著低于未使用或使用小剂量糖皮质激素（≤10mg泼尼松等效剂）的患者。这些结果表明，大剂量使用糖皮质激素可能会降低免疫治疗对肺癌患者的效果。 ' H; j! r0 g' M9 q
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非甾体类抗炎药（NSAIDs） ) Q) T; P+ k2 W$ v# s
NSAIDs是用于治疗或预防炎症和疼痛的药物，如阿司匹林、布洛芬等。它们的作用是通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素和其他炎症介质的合成，从而缓解炎症反应和疼痛感觉。
! t" T) {* L# c然而，非甾体类抗炎药物也可能影响免疫治疗的效果。这是因为前列腺素不仅参与炎症反应，也参与肿瘤免疫反应。前列腺素可以抑制T淋巴细胞的活化和增殖，促进T细胞凋亡，增加调节性T细胞（Treg）的数量和功能，从而抑制抗肿瘤免疫。前列腺素还可以刺激肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，促进血管生成和免疫逃逸。
: q$ M: u* i$ |! w, F% E7 N, _因此，非甾体类抗炎药物通过降低前列腺素水平，可能会对免疫治疗产生双重影响。一方面，它们可能会增强T细胞的活性和功能，提高免疫治疗的敏感性；另一方面，它们可能会减少肿瘤微环境中的前列腺素信号，降低肿瘤的免疫原性，降低免疫治疗的有效性。 一项分析了2014年至2019年间201名接受了免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的数据发现，使用阿司匹林或其他NSAIDs与更长的总生存期和无进展生存期相关。 * Z1 J5 S! r4 I* Q" C& v
另一项分析了2015年至2018年间111名接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的黑色素瘤患者的数据发现，使用阿司匹林或其他NSAIDs与更高的客观缓解率和更长的无进展生存期相关。然而，又有一项分析了2015年至2018年间101名接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的黑色素瘤患者的数据发现，使用阿司匹林或其他NSAIDs与更低的客观缓解率和更短的无进展生存期相关。 7 V; r2 V- t( q' f
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抗生素
. W# g9 D% |# g% ]% G7 d' [8 C抗生素是一类用于治疗细菌感染的药物，可以杀死或抑制细菌的生长。常见的抗生素有青霉素、红霉素、四环素、氟喹诺酮等。 8 m- E4 }# i* v) `" N T* {, D
抗生素同样对免疫治疗的效果可能有负面或正面的影响，这取决于它们对肠道菌群和免疫系统的影响。一方面，抗生素可以改变肠道菌群的结构和功能，从而影响肠道黏膜屏障和免疫调节。另一方面，抗生素也可以消除或减轻细菌感染引起的炎症和毒性，从而改善患者的全身状态和免疫反应。
: \) U5 d% I9 f一项分析了2017年至2019年间196名接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的多种癌症患者的数据发现，在免疫治疗前30天内使用过抗生素（pATB）与更短的总生存期和无进展生存期相关。另一项分析了2017年至2019年间201名接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肝癌患者的数据发现，在免疫治疗前后30天内使用过抗生素（EIOP）与更长的无进展生存期相关。 8 `6 P' P6 h0 }- L2 ^& l. @
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& d: M) ~% W* x$ z! V# G9 j; c9 r" L抗组胺药物 / E$ t$ M1 q, C9 _! I
抗组胺药物是一类用于治疗过敏性疾病的药物，可以阻断组胺与其受体的结合，从而减轻过敏反应的症状，如鼻塞、流涕、打喷嚏、皮肤瘙痒等。抗组胺药物分为第一代和第二代两类，第一代抗组胺药物主要作用于H1受体，但也会穿过血脑屏障，引起嗜睡等中枢神经系统不良反应；第二代抗组胺药物则是选择性的H1受体拮抗剂，不易穿过血脑屏障，因此不会导致嗜睡等中枢神经系统不良反应。常见的第二代抗组胺药物有西替利嗪、氯雷他定、非索非那定等。
5 v1 h4 E$ w0 g" }( s2 K8 K那么抗组胺药物对免疫治疗又有什么样的效果呢？
7 a3 G2 }) u9 ~% k. l让人意想不到的是，效果竟然是正向的。抗组胺药物不仅不会影响免疫治疗的效果，反而可能会改善免疫治疗的效果。这是因为抗组胺药物可以阻断组胺与其受体H1（HRH1）的结合，从而减轻组胺对免疫系统的抑制作用。组胺是一种在过敏反应中释放出来的生物活性分子，它可以激活HRH1，并通过HRH1调节巨噬细胞的极化和功能。 ' R) w; _/ B' [& d! k
巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，它可以根据微环境信号分化为不同的表型，如M1型和M2型。M1型巨噬细胞具有促炎和杀菌作用，可以激活T细胞和NK细胞对肿瘤细胞发起攻击；M2型巨噬细胞则具有抗炎和促生长作用，可以抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的攻击。 1 N" ]' Q1 D* `* H
在肿瘤微环境中，由于癌细胞分泌或过敏反应释放的组胺水平升高，巨噬细胞会被激活并极化为M2型，从而形成免疫逃逸和对免疫治疗的耐药性。而抗组胺药物可以阻断这一过程，使巨噬细胞重新极化为M1型，并增强T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力。
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$ [ J) m1 p1 {! w/ \- [+ S; V7 ^其他药物
6 G- n7 V+ P8 G除了上述几类药物外，还有一些其他药物可能会影响肿瘤免疫治疗的效果，例如抗凝药、降血压药、降血脂药、降血糖药等。这些药物可能会通过不同的机制干扰免疫系统或肿瘤微环境，从而影响PD- (L)1免疫抑制剂或其他免疫治疗药物的作用。 6 F/ u9 V8 ]( N1 q2 }
那么有没有办法让我们减轻药物对免疫治疗的影响？
2 {* W! y6 ~2 e U1 p归根结底，肿瘤免疫治疗的效果主要是受到肿瘤微环境 (TME)和肿瘤免疫微环境 (TIME)的影响，这些环境包含了各种免疫细胞、基质细胞、血管、神经和细胞外基质等成分。 要避免药物对肿瘤免疫治疗的影响，需要考虑以下几个方面： ; E( ]6 D2 U3 m
选择合适的药物，避免使用抑制T细胞活化或增强肿瘤细胞耐药性的药物。 调整药物的剂量和时间，避免与免疫治疗发生相互作用或干扰。 监测药物的药代动力学和药效学，评估药物对TME和TIME的影响。当然，这就要交给我们的科研人员进行探讨了。 结合其他治疗手段，如放射治疗、溶瘤病毒治疗或肿瘤疫苗等，增强免疫治疗的效果。
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通过上述分析，我们可以看出，肿瘤免疫治疗是一种有前途但也有风险的治疗方法，需要患者和医生共同注意和配合。在接受肿瘤免疫治疗的过程中，患者应该尽量避免使用一些可能影响免疫系统或肿瘤微环境的药物，或者在医生的指导下调整药物的种类、剂量和时间。 . t6 E: d) I: |
同时，患者也应该定期监测自己的身体情况和药物反应，及时向医生反馈和咨询。此外，患者还可以结合其他治疗手段来增强免疫治疗的效果，如放射治疗、溶瘤病毒治疗或肿瘤疫苗等。只有这样，才能让肿瘤免疫治疗发挥最大的功效，给患者带来更好的生活质量和生存期望。
' Z7 F# U }, q$ v9 |/ @$ g参考文献 [1]Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29(6):1437-1444. doi:10.1093/annonc/mdy103 [2]Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of prior antibiotic treatment with survival and response to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785 [3]Arbour KC, Mezquita L, Long N, et al. Impact of baseline steroids on efficacy of programmed cell death-1 and programmed death-ligand 1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(28):2872-2878. doi:10.1200/JCO.2018.79.0006 [4]Wang Y, Zhou S, Yang F, et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0393 [5]Zhang, Y., & Chen, Y. (2020). Recent advancements in the mechanisms underlying resistance to PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy. Cancer, 126(18), 4109-4128. https://doi.org/10.1002/cncr.33034
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