AACR速递丨EGFR 20ins、RET、KRAS，罕见突变迎来更多治疗选择

作者：seacat

每年AACR都有很多新的靶向药亮相，我们选择了一些罕见突变新药且有临床数据的分享给大家。

PLB-1004治疗EGFR 20ins

客观缓解率达57.7%

PLB-1004是北京鞍石生物科技开发的一种新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，临床前研究显示其能够有效且不可逆地靶向作用于EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）。此外，该分子还可有效地靶向作用于Del19、L858R和T790M等经典的EGFR突变以及HER2突变，与野生型EGFR相比，具有较高的选择性，可透过血脑屏障。

AACR 2023报道了PLB-1004治疗晚期非小细胞肺癌的I期临床研究，这是一项完全在中国进行的多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估晚期非小细胞肺癌患者口服PLB-1004的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。研究的主要目的是评估PLB-1004的安全性并确定II期研究推荐剂量 (RP2D)。

在11个患者队列进行剂量递增研究，剂量从最初的每日一次10毫克，增加到最高的每日一次480毫克。剂量扩展研究分为两个剂量水平，即每日一次320毫克和每日一次400毫克。报告的截止日期为2022年7月31日，共有65例患者（其中32例为剂量递增，33例为剂量扩展）接受了PLB-1004治疗。患者年龄中位数为58岁（患者年龄介于31至77岁）。多数患者为女性（60%），其中绝大部分为腺癌患者（95%），活动状态良好（98%的患者ECOG评分为0-1）。患者既往治疗54% 为含铂化疗和 58% 为 TKI 治疗。值得注意的是，58% 的患者在基线时有颅内转移。

研究中最频繁出现的治疗相关不良事件包括75%的患者出现腹泻（19%达到3级）、60%的患者出现皮疹（11%达到3级）、43%的患者出现口腔溃疡（1.5%达到3级）、43%的患者血清肌酐升高（2%达到3级）、41%的患者天门冬氨酸氨基转移酶升高（3%达到3级）。未在任何剂量水平观察到剂量限制性毒性（DLT），因此在第1个给药周期内未确定最大耐受剂量（MTD）。在第1个给药周期之后，在最大剂量水平上，观察到由于毒性导致的频繁中断和减少剂量，并未尝试超过每日一次480毫克的进一步剂量递增。

对于所有剂量组，总计38例患者为EGFR 20ins，包括29例患者的剂量≥每日一次160毫克，其中26例患者完成了至少1次肿瘤评估。在这26例患者中，确认的客观缓解率为57.7%（15/26），疾病控制率（DCR）为100%（26/26）。这26例患者中，8例患者有脑转移，其中3例达到部分缓解（PR 37.5%）。

PLB-1004在EGFR 20ins患者中显示出积极的疗效，而且对脑转移也有一定疗效，不过其对野生型EGFR依然有明显的作用，不良事件有较多皮疹、腹泻、口腔溃疡，需要进一步探索合适的剂量。

HS-10365治疗RET融合非小细胞肺癌

客观缓解率达70%

HS-10365是江苏豪森药业集团有限公司开发的高效RET抑制剂，临床前研究表明其在RET改变的肿瘤模型中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。研究者进行了一项I期研究，以评估HS-10365在RET改变的实体瘤中（包括 RET 融合非小细胞肺癌、RET 突变的甲状腺髓样癌等）的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。AACR 2023大会报道了该项研究中RET融合阳性非小细胞肺癌患者的安全性、药代动力学和疗效数据。

截至2022 年 12 月 15日，31 例未接受过 RET TKI 治疗的 RET 融合非小细胞肺癌患者分6个队列接受6个剂量的HS-10365（40 mg QD 至 200 mg BID），这31例患者包括 25 例先前接受过含铂化疗和 6 例未接受过治疗的患者。在所有融合变体中，15 例为 KIF5B，14 例为 CCDC6，2 例为其他。6例患者（19.4%）存在基线脑转移。

图一  HS-10365 I期研究的6个不同剂量

剂量限制性毒性仅发生在 1 例患者中，剂量为200 毫克 ，每天两次，毒性为3 级高血压。最大耐受剂量MTD 未确定，160mg 每天两次确定为推荐的 II 期研究剂量。

常见（≥25%）的 治疗相关不良事件（TRAE） 为 AST 升高（61.3%，3级及以上3.2%）、胆红素升高（51.3%，3级及以上无报告）、ALT 升高（58.1%，3级及以上3.2%）、白细胞计数降低（41.9%，3级及以上3.2%）、血小板计数降低（41.9%，3级及以上9.7%）、中性粒细胞降低（35.5%，3级及以上3.2%）、血清肌酐升高（32.3%，3级及以上无报告）、QT 间期延长（32.3%，3级及以上3.2%）、低白蛋白血症(29%,3级及以上无报告)和贫血（25.9%，3级及以上3.2%）。没有患者因TRAE终止治疗。

30 例 RET 融合非小细胞肺癌患者有疗效数据，其中 24 例为经治患者，6 例未经治疗的患者。总体客观缓解率（ORR）为 70.0%（21/30，95% CI 50.6%-85.3%)，经治患者ORR为 66.7% (16/24)，未经治疗患者ORR为 83.3% (5/6)。此外，总体疾病控制率（DCR）为 96.7% (29/30, 95% CI 82.8%-99.9%)，经治患者DCR为 95.8% (23/24)，未经治疗患者DCR为 100% (6/6)。最长的缓解时间超过 48 周。与此同时，31 例患者中有 25 例仍在接受治疗，并且仍持续缓解。

图二  缓解情况汇总、治疗后肿瘤变化以及治疗持续时间（周）

HS-10365 的血浆暴露在单剂量和多剂量后成比例增加。HS-10365 的平均血浆半衰期为 5~9 小时。

总的来说HS-10365治疗RET融合非小细胞肺癌疗效显著，不良反应以实验室检查异常为主，对生活质量影响相对较少，需要注意定期检查血象、肝功能、肾功能和心电图。

LY3537982单药或联合K药

治疗KRAS G12C突变耐药皆有疗效

LY3537982是礼来开发的强效KRAS G12C抑制剂，临床前研究显示其>90% 的持续靶点占有率。AACR 2023大会报道了LY3537982治疗KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的 I期研究（LOXO-RAS-20001）的初步结果。

研究的A部分为剂量递增研究，纳入KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，分入4个LY3537982剂量组：50 mg（n=18）、100 mg（n=55）、150 mg（n=37）或200 mg（n=13），每日两次。

研究的B部分为剂量扩展研究，纳入KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌和结直肠患者，分别接受LY3537982与帕博利珠单抗（非小细胞肺癌）和西妥昔单抗（结直肠）联合治疗。

图三  LOXO-RAS-20001研究设计

LY3537982单药疗效方面，75例KRAS G12C突变实体瘤患者可进行评估:

• 在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，不同剂量组的总体缓解率（ORR）为38%（n=3/8），疾病控制率（DCR）为88%；
• 对于既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，ORR为7%（n=1/14），DCR为64%；
• 在结直肠癌（n=20）、胰腺癌（n=12）或其他肿瘤类型（n=21）患者中，ORR分别为10%、42%和52%，DCR分别为90%、92%和95%。
  
  

至缓解的中位时间为1.4个月，中位随访4.2个月时，73%的疾病缓解仍在持续。

图四  LY3537982单药疗效评估

LY3537982单药安全性方面，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在所有剂量水平组，任何级别的治疗中发生的不良事件（TEAE）包括腹泻（36%）、疲劳（17%）、便秘（16%）、恶心（16%）和天冬氨酸转氨酶升高（AST；12%），大多是1级事件，以上几种TEAE分别有6%、2%、1%、1%和1%为2级；1例3级AST和1例4级腹泻归因于CT扫描中的造影剂不耐受。任何级别的治疗相关不良事件（TRAES）如下：腹泻（25%）、疲劳（8%）、便秘（5%）、恶心（10%）和AST升高（7%）。因药物相关的不良事件（AE）而减量或永久停药的情况各有1例。

有7例患者之前接受KRAS G12C抑制剂治疗因毒性停药，在本研究中只发生≤2级TEAE，至数据截止时，所有7例患者仍在接受治疗。

LY3537982联合帕博利珠单抗的疗效：

• 可评估的9例KRAS G12C抑制剂初治患者的ORR为78%（7/9），7例缓解者均为部分缓解（PR），其余2例患者疾病稳定（SD），DCR为100%；
• 4例KRAS G12C抑制剂经治患者的ORR为25%（1/4），其中1例患者达到PR，2例患者报告疾病稳定，DCR为75%。
  
  

进行分析时，该队列中所有8名缓解患者的治疗仍在进行中。至缓解的中位时间为1.4个月。

图五  LY3537982联合帕博利珠单抗治疗后肿瘤变化，缓解情况汇总以及治疗持续时间

LY3537982联合帕博利珠单抗的安全性：中位治疗时间为2.5个月（范围，0.2-6个月），各剂量组中未观察到DLT。LY3537982剂量包括50 mg（n=4）、100 mg（n=6）和150 mg（n=6）三种。50 mg和100 mg剂量组没有一例患者报告剂量降低，50 mg剂量组有1例患者因TRAE而停药。在50 mg和100 mg剂量的合并分析（n=10）中，最常见的任何级别TEAE为腹泻（30%）、恶心（20%）、呕吐（20%）、关节痛（10%）、低镁血症（10%）和瘙痒（10%），1起3级腹泻事件；而最常见任何级别TRAE均为腹泻（30%）、恶心（10%）、关节痛（10%）和瘙痒（10%）。

采用50 mg和100 mg剂量LY3537982联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌，免疫相关不良反应发生率较低，包括肝脏安全性良好。

接受LY3537982联合西妥昔单抗治疗11例结直肠癌患者可评估：ORR为45%（5/11），5例患者达到PR，6例患者为疾病稳定，DCR为100%。至2023年1月3日数据截止时，所有11例患者仍在接受治疗。至缓解的中位时间为1.3个月。可评估患者定义为接受了至少1次基线后应答评估，或者在基线后评估前已停止治疗的患者。

图六  LY3537982联合西妥昔单抗治疗后肿瘤变化、缓解情况汇总以及治疗持续时间

LY3537982联合西妥昔单抗的安全性：LY3537982剂量为100 mg或150 mg，100 mg剂量组有1例DLT事件为3级丙氨酸转氨酶（ALT）/天冬氨酸转氨酶（AST）升高，1例患者报告因TEAE减量。

在100 mg和150 mg剂量组，最常见任何级别TEAE分别是痤疮样皮炎（39%和71%）、腹泻（23%和43%）、头痛（31%和29%）、皮肤干燥（39%和未报告）、疲劳（23%和29%）、呕吐（23%和29%）、AST升高（23%和14%）、恶心（23%和14%）、ALT升高（23%和未报告）、血肌酸磷酸激酶增加（15%和14%）、低钾血症（15%和14%）、低镁血症（15%和14%）、瘙痒（15%和14%）和发热（8%和29%）。≥3级TEAE包括100 mg剂量组的腹泻（8%）和ALT升高（8%）。

总的来说，LY3537982有着较高的靶点占有率，使其即使单药治疗曾经接受过KRAS G12C TKI治疗的患者依然有一定疗效。而较高的靶点占有率也意味着LY3537982能以更低剂量给药，为安全的联合用药打下基础，研究中LY3537982联合K药安全性较高，没有报告3级及以上治疗相关不良事件，同时疗效较单药有提高，且不论先前接受过KRAS G12C TKI治疗还是抗PD-(L)1治疗的患者均有疗效。

IBI351治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌，

缓解率达63.3%

IBI351是信达生物开发的新型KRAS G12C抑制剂。AACR 2023大会报道了IBI351的I期临床研究数据更新。I期剂量递增研究考察了IBI351在74例携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，剂量递增过程从250mg开始，递增至900mg，每日一次，或从450mg开始，递增至750mg，每日两次(BID)。

图七  IBI351增量递增研究设计

相对于6例结直肠癌患者和1例胰腺癌患者，67例非小细胞肺癌患者构成了研究入组的最大队列。本次大会报告的安全性分析基于74例患者，而疗效分析则基于67例非小细胞肺癌患者。在 67 例非小细胞肺癌患者中，44.8% 的患者接受过≥2 线治疗，38.8% 的患者有脑转移；腺癌是最常见的组织学类型 (n=66, 98.5%)。

安全性分析结果显示，94.0%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)，其中31.3%的TRAE为3级或以上。

最常见的任何级别TRAE包括贫血(43.3%)、瘙痒(28.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(28.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(28.4%)、乏力(22.4%)、出现尿蛋白(22.4%)和血胆红素升高(20.9%)。

3级或以上的TRAE包括贫血(7.5%)、乏力(4.5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.5%)、尿蛋白存在(1.5%)、血胆红素升高(1.5%)。然而，没有TRAE导致治疗中止或死亡。

疗效方面，600mg组和总体组的客观缓解(ORR)率相似，分别为66.7%(95%CI，47.2%-82.7%)和61.2%(95%CI，48.5-72.9%)。600mg剂量组的确认ORR为53.3%(95%CI，34.3%-71.7%)，疾病控制率为96.7%(95%CI，82.8%-99.9%)。基于此600mg每天两次剂量成为研究者推荐的II期研究剂量。

图八  IBI351治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的缓解情况汇总和治疗后肿瘤变化

本研究未达到中位缓解持续时间(DOR)，但600mg组的6个月DOR率为75.4%(95%CI，39.8%-91.7%)。该组的无进展生存期(PFS)中位随访时间为8.1个月，中位PFS为8.2个月（95%CI，5.5-未完成）。有14例PFS事件，6个月PFS率为58.9%(95%CI，39.0%-74.3%)，9个月PFS率为47.3%(95%CI，26.1-65.8%)。然而，这些PFS数据仍不成熟。

总的来说IBI351治疗未经KRAS G12C TKI治疗的非小细胞肺癌有不错的疗效，不良反应主要是对肝功能有影响和贫血，需要定期检查。

参考文献

[1]Jinji Yang, Yilong Wu, Meijuan Huang, Yanqiu Zhao

et al. CT102 / 10 - Interim results of a first-in-human, dose escalation and expansion study of PLB-1004, an irreversible inhibitor of exon 20 insertion mutations in patients with non-small cell lung cancer.Presented at AACR2023.

   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10298

[2]Shun Lu, Qiming Wang, Lin Wu, Ligang Xing,et al. CT201 / 14 - HS-10365, a highly potent and selective RET tyrosine kinase inhibitor, demonstrates robust activity in RET fusion positive NSCLC patients. Presented at AACR 2023.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10337

[3]Yonina R. Murciano-Goroff, Rebecca S. Heist, Yasutoshi Kuboki, Takafumi Koyama,et al.

CT028 - A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors. Presented at AACR 2023.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10276

[4]Qing Zhou, Nong Yang, Jun Zhao, Mingfang Zhao, Yan Yu，et al. CT030 - Phase I study of IBI351 (GFH925) monotherapy in patients with advanced solid tumors: Updated results of the phase I study. Presented at AACR 2023.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10278

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