三代EGFR抑制剂耐药后，我们还能做些什么？

作者：淼淼

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肺癌是全球威胁人类生命健康最大的恶性肿瘤，在我国也是如此，其发病率和病死率占所有恶性肿瘤的18.74％和25.24％，并有逐年上升的趋势。在精准治疗到来之前，肺癌预后并不尽如人意，5年生存率仅17％，主要是因为大多数肺癌在诊断时已经是局部晚期或晚期，失去了手术治疗的机会。

好在当前内科治疗方面，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗为患者的生存期带来了飞跃式的提升，尤其是在表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)群体中。

自2003年首个EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib）获FDA批准用于治疗晚期NSCLC，由此开启了肺癌的精准医疗时代。针对EGFR突变阳性的患者，EGFR抑制剂显著提高了患者的疗效、改善生活质量。经过近20年的发展，EGFR抑制剂已经形成第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），第二代（阿法替尼、达克替尼），第三代（奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼）三代同场竞技的局面。然而大多数患者在服用一段时间后不可避免的发生耐药，疾病再次进展。

尽管我们可以在第一、二代EGFR抑制剂出现耐药后进行检测，选择应用第 三代药物。据研究显示，第三代EGFR抑制剂奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC，与标准治疗相比(吉非替尼或厄洛替尼)，可进一步延长患者的中位无进展生存(mPFS)(18.9个月vs10.2个月)，降低疾病进展和死亡风险达54％ ，给晚期肺癌患者带来巨大的生存获益。另外，在第一、二代EGFR抑制剂耐药检测出T790M突变后，还可以选择应用第三代药物。然而，第三代EGFR抑制剂应用一段时间后不可避免地还会出现耐药，此时我们又该如何应对呢？

首先，当EGFR抑制剂出现耐药时，我们先要做的是搞清楚耐药机制，无论是EGFR依赖性还是EGFR非依赖性，只要还存在明确靶点，例如EGFR依赖性的EGFR-C797S突变，或是非依赖性的RET、c-MET突变等，我们还是有机会继续使用靶向药物治疗的。

但如果患者并没有找到可用的驱动基因，这时我们应该怎么办？是改用传统的化疗方案力求“清扫”耐药因素后，重新再挑战靶向药治疗？还是另辟蹊径？

或许我们可以尝试将目光转向免疫治疗。

在2022年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的ORIENT-31研究证实，PD-1单抗（信迪利单抗）联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）及化疗，可为EGFR抑制剂耐药的NSCLC患者带来显著生存获益。这是全球首个证实PD-1免疫抑制剂±贝伐珠单抗联合化疗相比当前标准治疗能够显著延长EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞NSCLC人群PFS的研究。

ORIENT-31研究是一项随机、双盲、III期研究，旨在评估信迪利单抗±IBI305（贝伐单抗生物仿制药）+化疗对比化疗用于经EGFR - TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

符合条件入组患者被随机分配（第一阶段为 1:1:1，第二阶段为 2:2:1）至A组（信迪利单抗+ IBI305+化疗）和B组（信迪利单抗+安慰剂+化疗）和C组（安慰剂1+安慰剂2+化疗）。入组患者接受信迪利单抗/安慰剂1（200 mg），IBI305/安慰剂2（15 mg/kg），培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2），静脉注射，治疗4周期，Q3W（每三周一次）。随后，A、B、C组分别接受序贯信迪利单抗+IBI305+化疗、信迪利单抗+安慰剂2+化疗、安慰剂1+安慰剂2+化疗维持治疗。

主要研究终点为根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期，次要研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。

研究设计

2022年的ESMO上报告的是第二次中期分析结果，进一步确认了第一次中期分析时A组优于C组的结论。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，A、B、C组的mPFS（中位无进展生存期）分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。

研究达到PFS主要终点

由IRRC评估确认的 A、B、C组的ORR分别为 48.1%、34.8% 和 29.4%。三组的DCR分别为 86.1%、81.6%和75.6%；三组的中位 DoR 分别为8.5个月、7.4个月和5.7个月。

次要研究终点

从安全性来看，A、B、C三组的3级及以上治疗期间出现的不良事件发生率分别为 59.5%、46.2% 和 56.9%。

从此次的结果来看，在EGFR突变的NSCLC患者TKI耐药后，应用免疫治疗联合抗血管生成药物进行化疗是安全有效的。不过未来我们还需要进一步明确一些问题，比如免疫联合治疗能否使广泛人群均受益？不同的耐药机制对免疫联合抗血管生成药物进行化疗的方案是否会有效果影响？我们期待未来的研究可以为我们解惑，同样也期待免疫＋抗血管生成药物+化疗的治疗方案可以为更多患者带来生存获益。

参考文献

[1]倪莲芳,聂立功.第三代EGFR-TKIs耐药之初探[J].中国肺癌杂志,2018,21(2):110-115

[2]冯炜红,杜学明.非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及其治疗方案的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2016,24(12):1-4

[3]石然,周倩,刘利,何敬东.EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后免疫治疗的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(8):762-766

[4]杨路,王燕.EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略[J].癌症进展,2019,17(20):2364-2368

[5] LBA58-Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small cell lung cancer （EGFRm nsqNSCLC） who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors （TKIs） therapy: Second interim analysis of phase III ORIENT-31 study.2022 ESMO.

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