ESMO回顾丨国货之光！CDK4/6抑制剂达尔西利获目前最高无进...

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作者：淼淼

乳腺癌一直以来严重威胁着女性健康，国际癌症研究中心于 2020年末更新的GLOBOCAN 2020中更是提到，2020 年乳腺癌新发病例首次超过肺癌，成为全世界发病率最高的癌症。

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因乳腺癌晚期的转移而引起的各种合并症是导致乳腺癌患者死亡的主要原因,有研究显示:约有4％～6％的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌,而在接受辅助治疗的早期患者中,约有1/3的患者会发展为晚期乳腺癌。

在精准治疗时代到来之前，仅凭借传统的手术以及放化疗手段时，晚期乳腺癌患者的得中位生存时间仅有2～3年,只有约20％的患者生存期可超过5年。

好在近年来随着着诊疗水平的不断进步，内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗的不断研究进展迅速，晚期乳腺癌患者的生存期得到了明显延长。内分泌治疗为激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的主要治疗手段,兼具良好的疗效及安全性,具有给药方式简单、不良反应少的优点,但是再好的疗效都要受到原发耐药与继发耐药的限制。近年来乳腺癌内分泌治疗领域发展迅速,多种新药应运而生，其中最具有代表性的是CDK4/6抑制剂。

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CDK4/6抑制剂是近几年乳腺癌治疗领域的重大突破 ,CDK4/6抑制剂能够有效地克服内分泌耐药,不但可以延长内分泌治疗的时长,在一定程度上还能推迟患者进入化疗的时间。

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但这些年来，由于CDK4/6抑制剂多为国外研究生产，而国外绝经前患者较少，所以一直以来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在绝经前或围绝经期的研究很少。而我国作为“乳腺癌大国”,患癌的中位年龄在48-50岁之间，大多数患者在确诊时还处于绝经前的状态。

另一方面，以往的CDK4/6抑制剂研究中，被纳入试验的中国患者数量有限，并不能有效证明药物在我国患者的有效性和安全性。

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而在今年的ESMO大会上，中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利带来的DAWNA-2研究完美的解决了上面所说到的问题，并为我们带来了十分亮眼的成绩，可谓是妥妥的为国争光。

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DAWNA-2研究是一项随机的Ⅲ期试验，旨在评估达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。

研究共纳入了456例患者按照2:1随机入组，入组条件为证实的HR+/HER2-复发或者转移性乳腺癌、ECOG 0/1分、既往未经CDK4/6抑制剂治疗、既往未经晚期系统治疗、有可评估的病灶或仅骨转移不可评估病灶的患者。试验组使用达尔西利+来曲唑或阿那曲唑，对照组使用安慰剂+来曲唑或阿那曲唑。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点为独立数据监察委员会评估的PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）、CRB（临床获益率）、安全性等。

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从研究结果来看：达尔西利组中研究者评估的中位PFS达到30.6个月，较安慰剂组显著延长了一年多的时间（安慰剂组PFS18.2个月），疾病进展或死亡风险降低了49%，目前在同类研究中最高。

研究者评估PFS

再来看肿瘤缓解的情况，达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑组的ORR和临床获益率也得到了非常好的数据，经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%。说明达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中取得了非常好的疗效。

肿瘤缓解

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更令我们惊喜的是，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。在绝经后亚组患者中，经达尔西利联合治疗的中位PFS达到了30.6个月，降低了疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52，95%CI 0.36-0.75）；绝经前患者的PFS目前还未达到（HR=0.53，95%CI 0.33-0.85）。

绝经期和绝经后患者的PFS

就安全性而言，DAWNA-2研究中，任意级别的血液学毒性略高，3级中性粒细胞减少达到64.6%，4级中性粒细胞减少达到21.2%。非血液学毒性方面，，达尔西利的肝脏安全性优势依旧明显，肝毒性3级AST（谷草转氨酶）和ALT（谷丙转氨酶）升高发生率分别为1.7%和0.7%，未观察到4级AST和ALT升高。此外，也并没有观察到3级及以上腹泻的发生。总体而言，达尔西利联合AI的不良反应易管理，患者耐受性良好。

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作为中国原研的创新CDK4/6抑制剂，达尔西利在晚期HR阳性绝经前乳腺癌治疗中展现了明确疗效，也充分证实对于中国患者的有效性和安全性。作为新药，达尔西利林今后应该还会开展一系列辅助研究，我们期待“国货之光”为我们带来更多的惊喜。

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