莫慌，乳腺癌脑转移T-DXd可控！

$ ]7 W( R- e$ ~

作者：淼淼

乳腺癌在近几年已经超越肺癌，成为威胁女性生命健康的“第一杀手”。其实随着医疗水平的发展，各种治疗手段涌现，乳腺癌患者的生存时间相较以前已经得到了大幅延长。但伴随着乳腺癌脑转移的发病率也在逐年升高。约有30%-50%的乳腺癌患者最终会发展成脑转移。

脑转移不仅会严重影响患者的生活质量，还很有可能会威胁患者生命。由于脑转移会压迫正常脑实质，造成脑脊液循环障碍，这将会导致颅内压增高和脑膜刺激征，引起头痛、恶心和呕吐症状，更严重者将会出现脑疝（由于脑转移的出现，脑内压力增大，正常脑实质由高压部位向低压部位移动即为脑疝）。

% k  k' ]" F4 X- {5 ~% j

当乳腺肿瘤细胞侵犯到脑实质，还会造成运动、感觉和高级神经区域功能障碍，患者可能会出现偏瘫和视觉障碍等相关症状。除此之外，患者还有可能出现幻视、癫痫等神经刺激症状，更严重者将会出现全身多器官衰竭并威胁生命。因此，如何控制并减缓脑转移进展一直都是医学界夜以继日想要攻克的难关。

6 A( Y2 G$ K0 p! D5 B4 V

根据以往的研究来看，乳腺癌脑转移的发生率与原发乳腺癌的分子分型存在着很大关系。其中HER-2阳性以及三阴性患者更加容易发生脑转移。

直到目前为止，手术切除、立体定向放疗和全脑放射治疗依旧是脑转移局部治疗的标准方法，但局部治疗策略受患者自身状态和脑转移肿瘤的数量、大小、位置等影响。很有可能会发生术后认知功能障碍等并发症且治疗效果有限。

既然局部治疗效果不佳，那么人们就将视线转移到全身治疗当中，企图通过全身“无差别消灭”的方式解决脑转移，但由于中枢神经系统具有独特的解剖结构（也就是我们平时所说的血脑屏障）、细胞类型、代谢途径以及局部免疫环境，传统全身化疗依旧很难达到理想治疗效果。

: I2 S6 z, ?' W4 P/ p& [) v' D5 Z* x$ H

Trastuzumab deruxtecan，也就是我们平时所熟悉的T-DXd。是一款由阿斯利康和第一三共合作开发的抗体偶联药物（ADC），于2019年获得FDA批准用于治疗不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。就在前不久，顶级期刊《自然》子刊《自然医学》发布了一篇关于T-DXd治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的一项试验TUXEDO-1研究结果。这项临床试验证实，靶向 HER2 抗体药物偶联物（ADC）药物T-DXd能够有效治疗甚至有可能清除 HER2 阳性乳腺癌患者的脑转移瘤。

  D8 T9 @/ @3 p. R- [

作为一项前瞻性、单组、单中心、II期试验，TUXEDO-1研究旨在评估T-Dxd在有活动性脑转移(即新诊断的脑转移或既往局部治疗后脑转移进展)的HER-2阳性乳腺癌患者人群中的疗效和安全性。

从2020年7月30日到2021年7月23日，研究共纳入15名患者(14例女性，1例男性)接受至少1个周期的T-DXd治疗。其中有1名患者在最初确诊脑实质转移后再分期时发现存在硬脑膜转移，因此被排除在进一步的疗效分析之外。

8 N* K7 P* u( T1 H

在试验中，患者以每公斤体重5.4mg的标准剂量静脉注射T-DXd，每3周一次。研究人员根据神经肿瘤学脑转移瘤标准中的反应评估测量的颅内反应率。在研究截止时间前，15名患者接受了共170个周期的T-DXd。主要终点为根据神经肿瘤学脑转移疗效评定标准测定的颅内缓解率。预设缓解率<26%为无效、≥61%为有效。

试验流程

# T( O3 P/ W& r0 ~  s* V9 I, G, H

研究结果显示，整体入组人群的颅内反应率为73.3%，（11/15）；其中达到完全缓解的患者有2例(13.3%)；部分缓解9例(60%)。在符合方案人群(PP;n = 14)中，颅内反应率为78.6% (95% CI 49.2 ~ 95.3%)(11/14)。有2例患者疾病稳定≥6个月，1例患者在第一次再分期时疾病稳定，但在使用4个周期T-DXd治疗后出现进展。临床获益率达到了13/14 (92.9%;95% CI 66.1 ~ 99.8%)。

; U& e' D0 C. a6 ~$ o/ s

TUXEDO-1试验中可根据RANO-BM标准评估疗效的患者的疗效瀑布图

由次要终点结果我们可以看到，在T-DXd治疗期间进展的患者中，无一以颅外疾病进展为首发部位的疾病。不论既往脑转移的局部治疗、既往是否使用过T-DM1、激素受体状态、ECOG体能状态和分级预后评估(grade Prognostic Assessment, GPA)如何，中位PFS为14个月(95% CI 11.0个月至未达到)。

& k# `6 X4 L$ e4 }4 Y* {- s6 o+ B# s$ x9 ~

TUXEDO-1试验中的无进展生存期(月)

就安全性而言，15例患者均发生了至少1次不良反应(100%)。不过多为轻、中度;主要1/2级血液学不良反应为贫血(46.6%)和中性粒细胞减少(46.6%)。2例以上患者发生1/2级非血液学不良反应为乏力(66.7%)、恶心(46.7%)、脱发(40%)、便秘(40%)、低钾血症(40%)、腹泻(33.4%)、骨痛(26.6%)、呼吸困难(26.6%)、跌倒(20%)、尿路感染(20%)和呕吐(20%)。3级不良反应为贫血、射血分数降低、腹泻、尿路感染和呼吸困难各1例。

综上所述，在进展期脑转移乳腺癌患者中，T-DXd表现出显著的颅外活性，或许应该被考虑作为此类患者的治疗选择。之后应该会有开展多中心大样本随机对照研究的可能。随着研究的深入，我们相信更多安全及高效的靶向治疗药物将应用于临床，乳腺癌脑转移患者的预后也会越来越好。

; O/ F4 R1 h# ^9 c& m3 Q