提前基因检测能早点发现耐药吗

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因为我是做基因检测的，所以经常遇到病友咨询基因检测的事情，想找我做检测，除了正常的初次检测和耐药后检测以外，还有两类病友，一类对检测结果并不信任，更相信盲试，而另一类在检测有靶向药之后，怕耐药耽误，总想提前做检测，预防耐药。
对于盲试的，后面专门写一篇详细谈谈问题在哪，今天主要说说，为什么我不推荐提前检测。
先说个案例：20年某天下午，有个病友加我微信，跟我说19年10月份做的基因检测，有EGFR突变，吃三代药，计划今年8月份重新基因检测。当时我听到这个决定的时候，就很奇怪，为什么偏偏定到8月份检测，如果耐药了就尽早检测看能不联合别的靶向药，于是问他：为什么8月份要重新检测，是开始缓慢耐药了吗？结果这位病友回复说，现在没有耐药迹象，吃药效果还不错，肿瘤还在缩小。这就让我更加纳闷，既然没有耐药，效果还很好，根据什么就决定8月份重新检测呢？这位病友表示想提前检测，看有什么变化，提前准备，防止耐药。
和案例中一样，这类型的病友有个共同的特点，都怕等到耐药之后再检测会耽误时间，于是总是会按自己的想法找个时间点重新检测。我为什么总是拒绝这类病友的要求，并不是我不想做生意，主要原因还是这种所谓提前检测几乎没有什么帮助，意义不大，下面就解释一下原因。
1、检测标本
做过基因检测的病友大多知道，一般来说，通过气管镜、穿刺等活检手术取到的组织标本做出来的检测结果是相对可靠的，血液标本因为其本身的特性，存在一定漏检可能（详细可看之前的文章——），而对于这些想要提前检测的病友来说，他们通常不愿意反复活检，毕竟肿瘤还在缩小，谁愿意反复受罪去做穿刺呢，就提出要用血液检测，而往往也忽略了血液检测的根本，那就是血液里循环的肿瘤细胞含量在药物有效期间也是被压制在一个很低的水平。这是很容易理解的，因为在这期间，药物有效，肿瘤细胞的生长被抑制，甚至很多肿瘤细胞被杀死，那释放到血液中的肿瘤细胞含量当然就减少了。

那么，血液中肿瘤细胞含量减少会带来怎样的后果呢？那当然是此时抽血做检测，很容易因为肿瘤细胞含量不足，而出现假阴性结果，什么突变都检测不到，说的更简单点，这个时候血液里的肿瘤细胞含量都很难达到检测需要的标准，那检测结果又有什么意义呢？

2、检测时间点选择
想要提前检测的病人大多还有个共同点，就是检测时间点的选择没什么参考，大多靠感觉，觉得吃了四五个月、半年多了，时间挺长了，做个检测看看，是不是快耐药了。这个问题其实很难去评价，以一二代EGFR-TKI药物为例，总体来看平均耐药时间大概在10-12个月左右，但是这毕竟只是平均结果，具体到每个人是长是短，跟个人体质有关，没有什么参考标准，因此单纯凭感觉认为吃了一定时间就去二次检测、甚至三次检测看有没有耐药并不可取。
比如可能病人实际可以吃8个月、10个月才会耐药，那你在5个月的时候做个检测，这时候的结果能代表什么呢？从这方面出发，真正的方法应该是每个月做一次检测，或者至少与3月一次的CT复查同步，每3个月做一次基因检测，这样才能避免随便选时间点带来的误差。

3、耐药机制
以EGFR突变起初吃一二代药物为例，在耐药进展后，50%-60%左右的病人会出现EGFR t790m突变，携带这个突变的病人可以更换三代药物，另外有小部分病人可能出现MET突变等等，可能可以联合其他对应靶向药物，这些需要根据二次基因检测的结果而定，但仍有接近20%病人是因为不明原因而耐药，换句话说，这部分病人可能二次基因检测的结果和第一次检测结果没什么太大变化，由于某些其他方面原因导致耐药；如果是吃三代EGFR-TKI类药物也是类似情况，甚至更加复杂。

换句话说，假如你提前检测了，没有因为血液样本的问题造成漏检，但拿到的结果和你初次检测差不多，此时有两种可能，1、没有新突变。没有耐药，还可以继续吃；2、其实耐药了，但没有什么可以用药的突变，检测报告本身无法区分这两种情况，只有靠继续复查，对比CT变化才可以。
再退一步，就算病人真的开始耐药，但CT上还没体现出肿瘤变大进展，此时你选择提前基因检测，运气好发现t790m突变，那还好说，但如果病人是那20%的因为不明原因耐药的，那你拿着一份和之前差不多的检测报告，也并不能帮助你提前发现耐药，还是只有等下次复查CT的时候，通过肿瘤变大进展，才能确定耐药了。
更不提像MET、RET、BRAF等等靶向基因的耐药机制都还不明确，耐药后连会出现哪些有意义的新突变都不知道，去做提前二次、三次检测又有什么意义呢？

总结
综合上述三个原因，除非是真的经济条件十分宽裕，能够每个月或者每3个月做一次基因检测，因为只有像CT复查一样，形成固定周期的监测才有意义，偶尔一次的随心所欲的所谓提前基因检测根本毫无参考价值。
实在怕耐药耽误的话，不如认真做好每月查血体检、每3个月一次CT，有必要的时候，半年一次核磁和ECT，如果病人服药期间，出现非副作用导致的体感恶化，如突然又开始胸痛胸闷、憋喘气短、头晕恶心、经常呕吐，以及骨头疼痛，不要抱有侥幸心理，也不要死板，及时去医院做全面检查，排查原因，如果发现病灶进展增大，及时考虑基因检测。