乳腺癌患者的生育问题
这只是石汉平教授写的文章，希望对大家有帮助能否生育？何时生育？是否安全？
【引子】H女士，23岁，结婚3月，2007年5月诊断为乳腺癌并接受乳腺癌改良根治术，患者已经完成化疗、放疗，2008年1月开始内分泌治疗，患者丈夫为独生子女，患者面临来自家庭的巨大生育压力。患者家属及患者本人迫切希望知道，患者可以孕育孩子吗？理想的孕育时间是何时？妊娠过程及妊娠前后应该注意那些问题？
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌发病总人数不断增加，年轻乳腺癌所占比例也明显增高。美国癌症协会调查显示：≤40岁乳腺癌的发病率，1980年为27.5/10万、1988年为32.8/10万、2004年为34.4/10万，可见年轻乳腺癌发病率逐年上升。由于很多患者发病前并未生育，因此，患病后的生育问题自然成为患者本人及其亲属十分关心的问题。
一、乳腺癌患者能否生育（生育能力）
乳腺癌是一种全身性的疾病，其治疗手段如手术、化疗、放疗、内分泌治疗等均可能损害患者的卵巢功能，导致月经紊乱、性功能障碍、闭经、甚至不孕，其严重程度与患者年龄、治疗方法有关。化疗对卵巢的损伤程度取决于个体的卵泡储备量，年轻患者由于卵泡储备较多，因而发生卵巢早衰、提前绝经和闭经的风险相对较低。有资料显示，年龄<40岁的乳腺癌患者，经三药联合化疗6-9个周期后，闭经发生率约为31%-38%；而且年龄越大，化疗后发生闭经越早：<40岁一般在化疗后4-8个月发生闭经，而>40岁一般在化疗后2-4个月发生闭经。化疗相关性闭经一般可以自动恢复，但是年龄越大，卵巢功能恢复正常的可能性越小。研究发现：35-40岁患者化疗结束6个月后61%的患者月经恢复正常，5年后45%患者月经正常；而年龄<35岁的患者化疗结束6个月后85%的患者月经恢复正常，5年后100%患者月经正常。不仅如此，化疗相关性闭经还有方案特异性，含阿霉素方案闭经率较底。他莫昔芬属选择性雌激素受体拮抗剂，是绝经前激素反应阳性乳腺癌患者的常用药物。有研究显示他莫昔芬服用5年后，50%女性会出现潮热、盗汗、外阴瘙痒、阴道出血等类似围绝经期的不良反应，该药还会抑制排卵，引起月经失调，甚至增加子宫内膜癌的发病率2-4倍。但是，与一些化疗药物相比，其卵巢毒性较小，停药后，大多数患者的月经和排卵功能仍能恢复正常，只是接近绝经年龄的恢复可能性较小。
有鉴如此，美国临床肿瘤学会建议，医生在为生育年龄的肿瘤患者制定治疗方案前，应当告知其不孕的可能性，对于那些想生育的患者，应该做好保留生育能力的准备。希望生育的患者也应该积极主动咨询医生，以取得医患双方的配合。
二、何时生育
鉴于化疗、放疗的毒副作用，乳腺癌患者何时是最佳的生育时机呢？
Mulvihill 等对66例乳腺癌患者进行了观察，发现化疗结束1年后怀孕的患者其低体重胎儿、早产儿的数量明显增高。Angela Ives对西澳大利亚1982-2000年、年龄15-44岁、确诊乳腺癌后妊娠的妇女进行了回顾性研究，62例在确诊乳腺癌2年之内妊娠，其中29例（47%）人工流产，27例（44%）生产，6例（9%）自然流产。由此可见，乳腺癌化疗结束后2年内妊娠有较大风险。
确诊为乳腺癌的妇女多被建议在完成最后辅助治疗（化疗、放疗、内分泌治疗等任何一种最后治疗手段）至少两年后再计划妊娠：不需要内分泌治疗者后，应该在化疗和/或放疗结束2年后妊娠；需要内分泌治疗者后，应该在内分泌治疗结束2年后妊娠；上述建议尽管被当作一个指南予以推荐，但并没有大规模的循证医学证据。或者可以这样解释：乳腺癌的第一个复发高峰出现在术后2年，这种延迟妊娠的初衷正是为了防止可能的早期复发及保证辅助治疗的完成。上述建议对那些需进行辅助治疗的乳腺癌患者有意义；但是，早期乳腺癌而不需进行辅助治疗的患者不需拘泥于此。不需要化疗、放疗及内分泌治疗的早期乳腺癌患者，可在手术后近期妊娠，具体时间目前没有统一意见，笔者建议至少应该等待3-6月。
H女士2007年5月行乳腺癌改良根治术，术后行化疗、放疗，2008年1月开始内分泌治疗。由于内分泌治疗需持续5年，治疗后再等待2年，所以她的理想妊娠时间应该是2015年以后。
三、孕妇安全性
妊娠过程对患者有无影响，这方面的报道较少。瑞典Dalberg K等人报告：从1973-2002年间，瑞典医疗出生登记系统共记录2,870,932个单胎婴儿，其中331个胎儿的母亲接受过乳腺癌手术治疗，从手术治疗到妊娠的时间平均是37个月。所有接受过乳腺癌治疗的母亲，绝大多数的分娩过程没有出现意外。但是，接受过乳腺癌治疗的女性，其分娩过程中出现并发症、剖宫产、早早产(孕龄<32 周) 的危险性显著增加。结论认为：接受过乳腺癌治疗的女性其生育过程总体上是安全的，但是这些妇女可能需要作为高危妊娠来对待，需要连续不断的进行监测和治疗。
四、胎儿安全性
Lucia 等报告45岁前被诊断为乳腺癌的患者产下活婴的机率仅为3%，而35岁前被诊断为乳腺癌的患者的足月妊娠率为8%。可见，患者年龄越大，胎儿安全性越低。研究还表明，乳腺癌患者中自然流产的发生率高于正常对照组，而且主要发生在怀孕前20周。其机理可能是由于辅助治疗使体内激素水平紊乱，以致于不能维持妊娠造成流产。
Dalberg等人报告，接受过乳腺癌治疗的女性，其胎儿低出生体重的危险性显著增加，其胎儿发生出生缺陷的危险性也有增加趋势。Danish的研究也有类似结果。但对于这些胎儿的长期随访尚无报道。
五、妊娠对患者预后的影响
传统的观点认为：乳腺癌患者妊娠会引起不良预后，特别是那些激素依赖性乳癌患者尤其如此。但是目前的很多研究推翻了这一观点，甚至认为妊娠对预后有改善。
法国学者Kojouharova等对1993-2007年间在Strasbourg妇产科医院进行治疗的浸润性乳腺癌患者进行了随访。598例患者中6例在确诊2年内怀孕（4例流产，2例生产）；17例在确诊2年后怀孕（3例自然流产，3例人工流产，1例宫外孕，10例生产）。2人生育后发生远处转移而死亡；1人在诊断乳腺癌3年后生育，虽然发现肺癌和脑转移，但仍然健在；1人局部肿瘤复发；18例患者在105个月随访中生活良好。结论认为：妊娠更适合那些预期生存时间长的患者，乳腺癌的预后与疾病分期有关，与妊娠无关。西雅图Fred Hutchinson癌症研究所Mueller指出，许多流行病学研究尚未发现生育对乳腺癌生存率有负面作用。
研究人员选取438例确诊后生育的乳腺癌患者进行研究，同时选取2775例诊断后未生育的患者作为对照人群。结果发现，与未生育者比较，确诊10个月后生育的患者的死亡率降低了46%。但是整体而言，确诊后生育女性的死亡率与未生育者基本一致。
我国乳腺癌的发病年龄普遍较西方国家提前，而且有越来越年轻的趋势，这就意味着将有更多的乳腺癌患者面临生育问题的挑战。“舍命生子”“舍子保命”都不是科学的态度与理智的取舍；理想的结果是二者兼顾，既追求尽可能长的生存期，又实现健康生育的目标。乳腺癌治疗的进步使乳腺癌患者的生存率逐年提高，同时由于生殖技术的发展使困难妊娠变得容易，二者结合起来使乳腺癌患者健康生育的理想成为可能与现实，乳腺癌患者的生育问题也会迎刃而解。
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