肺癌新药获批！客观缓解率71.8%，患者生存期显著延长且有机会长期获益！
作者：seacat2月11日，埃万妥单抗获得国家药品监督管理局批准，与卡铂和培美曲塞联合用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变（以下简称20插）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗（初始治疗）。
先前舒沃替尼已获批20插的二线治疗适应症，而随着埃万妥单抗获批，20插的序贯靶向治疗成为可能。那么埃万妥单抗一线治疗20插疗效如何，耐药后其他靶向药疗效如何？
埃万妥单抗一线治疗20插疗效持久
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的单克隆抗体，其获批是基于全球开展的PAPILLON研究的结果。这是一项评估埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗用于EGFR ex20ins晚期非小细胞肺癌一线治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，共纳入了308例既往未接受过系统治疗的20插非小细胞肺癌患者，按照1：1的比例随机分配至埃万妥单抗联合化疗组或单纯化疗组。结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40，95%CI 0.30-0.53，P＜0.001），降低疾病进展或死亡风险达60%。联合治疗相比单纯化疗具有更持久的疗效，18个月PFS率为31% vs. 3%。
同时，与单药组相比，埃万妥单抗联合化疗组取得了更高的客观缓解率（ORR），为73% vs. 47%（RR=1.5，95%CI 1.32-1.68，P＜0.001）。此外，尽管66%的化疗组疾病进展患者交叉到二线埃万妥单抗单药治疗，但与化疗组相比，一线埃万妥单抗联合化疗组的二线治疗PFS（PFS2）仍优于化疗组：18个月PFS2率67% vs 46%，24个月PFS2率57% vs 35%，提示一线埃万妥单抗联合治疗的获益能跨越后线，为患者带来长期生存获益。图一 PAPILLON研究PFS曲线，蓝色为埃万妥单抗联合化疗组，灰色为化疗组，可见曲线很早就分开而且随着时间推移依然持久分开，提示埃万妥单抗的持久获益
中国患者埃万妥单抗治疗同样获益
PAPILLON研究入组的308例患者中，87例为中国患者。研究结果显示，中国患者一线埃万妥单抗联合化疗的中位PFS为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，显著降低了疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI 0.26-0.85，P=0.011），ORR亦显著提高（71.8% vs. 48.9%，OR=2.46，95%CI 1.01-5.98，P=0.048）。
同时，在疾病出现进展的患者中，埃万妥单抗联合化疗组的中位二次无进展生存期（PFS2）亦显著优于单纯化疗组（HR=0.32，95%CI 0.11-0.88，P=0.021），提示中国患者接受埃万妥单抗联合化疗一线治疗同样有持久获益。
安全性方面，埃万妥单抗联合化疗组在中国患者中最常见的不良反应多为化疗相关的血液学毒性，与既往报道的安全性一致，因埃万妥单抗相关不良反应导致的治疗中止率为0%，整体安全性良好可控。图二 PAPILLON研究中中国患者和全体患者的PFS曲线，CP为单纯化疗， ACP为埃万妥单抗联合化疗
埃万妥单抗耐药怎么办？舒沃替尼缓解率达50%
埃万妥单抗也会耐药，那么耐药后怎么办呢？还有靶向药吗？放心，有的，目前我国已经批准舒沃替尼用于经治的20插患者。舒沃替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
在 WU-KONG1研究的 队列B 的数据显示，无论是否接受过埃万妥单抗治疗，舒沃替尼均具有抗肿瘤活性。接受过和未接受过埃万妥单抗治疗的患者接受舒沃替尼治疗的最佳 ORR 分别为 50% 和 53.8%。图片来源：摄图网
Zipalertinib治疗埃万妥单抗耐药患者PFS达9.7个月
除了舒沃替尼，国内还有一款在研的20插口服TKI——Zipalertinib（CLN-081/ TAS6417）。IIb期REZILIENT1研究队列C纳入了45例之前接受过标准埃万妥单抗治疗的患者，其中17例患者同时接受过埃万妥单抗和其他靶向20插入突变的TKI药物，如莫博赛替尼（Mobocertinib）、波齐替尼（Poziotinib）或BLU-451。
在疗效可评估的30例患者中，Zipalertinib的ORR为40%(95%CI，22.7%-59.4%)，疾病控制率(DCR)为90.0%(95%CI，73.5%-97.9%)，中位PFS达9.7个月(90%CI，4.1-NE)。
在既往只接受过埃万妥单抗治疗的患者(n=18)中，ORR为50.0%(95%CI,26.0%-74.0%)，DCR为88.9%(95%CI，65.3%-98.6%)。
在既往接受过埃万妥单抗和其他靶向20插入突变TKI治疗的患者中，ORR为25.0%(95%CI，5.5%-57.2%)，DCR为91.7%(95%CI，61.5%-99.8%)。
Zipalertinib治疗埃万妥单抗耐药的患者显示出不错的疗效，不过目前Zipalertinib开展的III期研究是联合化疗一线治疗20插。
20插序贯靶向治疗已成现实，如何派兵布阵？
毫无疑问，埃万妥单抗联合化疗是目前20插的标准一线治疗方案，数据最充分，而且很有希望获得总生存期显著获益。埃万妥单抗一线耐药后，目前国内已经有舒沃替尼获批，用于埃万妥单抗经治患者也有50%的缓解率，是切实可靠的二线治疗方案。
除了埃万妥单抗，舒沃替尼、伏美替尼、Zipalertinib等TKI也在开展一线治疗20插的研究，未来这些TKI也可能获得一线治疗适应症。那么一线治疗是应该怎么选呢？
从药物机制考虑，20插的一线治疗以埃万妥单抗为基础可能更有优势，因为埃万妥单抗不同于TKI，本身具有一定免疫调节作用，有类似免疫治疗的拖尾效应，即部分患者可以长期获益，一线治疗的获益可以跨越后线。无论是埃万妥单抗联化疗治疗20插还是埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗EGFR突变，我们都可以看到PFS曲线和OS曲线上有这种拖尾效应。
当然埃万妥单抗一线治疗20插的最佳搭档是化疗还是TKI还有待研究。
图三 埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变的OS曲线，绿色为埃万妥单抗+兰泽替尼，灰色为奥希替尼，可见OS曲线分开后持久分开
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