免疫耐药非绝路，新型ADC打开高效低毒新方向
作者：seacat近年来，免疫治疗的飞速发展让晚期非小细胞肺癌患者的生存期得到了显著延长，部分患者甚至实现了长期生存。然而，免疫治疗并非万能，它也会面临耐药问题。研究发现，TROP2靶点与免疫治疗耐药相关，近年来成为了科研的新焦点。
其中，Dato-DXd是已经在肺癌领域取得III期临床试验阳性结果的TROP2靶点抗体偶联药物（ADC）。数据显示，Dato-DXd在治疗经治的非鳞非小细胞肺癌（大多数为免疫治疗耐药患者）时，与传统化疗药物多西他赛相比，能够降低37%的疾病进展或死亡风险。这为免疫治疗耐药的患者提供了一种全新的治疗选择，也开启了探索更高效联合治疗方案的大门。
免疫治疗耐药难题迫在眉睫
近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗，为晚期非小细胞肺癌患者带来了全新的希望，让5年生存率从化疗时代的不足5%跃升至约15%，几乎提升了三倍。然而，这一突破性的疗法仍然存在局限性——多数患者在治疗后会出现耐药，这也成为一个急需解决的难题。
目前，针对免疫治疗耐药的患者，后续治疗选择较为有限，主要是依赖传统化疗，但疗效相对一般。过去，研究者也尝试过将免疫治疗与抗血管生成药物联合，用于克服免疫治疗耐药，如LEAP-008、SAPPHIRE和CONTACT-01等研究。然而，这些研究结果显示，免疫治疗加抗血管生成药物联合治疗的效果并未优于化疗，患者的生存期未能显著延长。
TROP2：攻克免疫治疗耐药的新突破
TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞的自我更新、增殖、入侵和转移过程中扮演了重要角色。正常组织中，TROP2的表达很低甚至没有，但在多种癌症中（如肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌等）都表现出高表达。研究发现，在非小细胞肺癌中，有38%-64%的腺癌患者出现了TROP2高表达，而且TROP2的表达水平越高，患者的预后往往越差。此外，TROP2还可能阻碍免疫细胞进入肿瘤内部，这与免疫治疗耐药有直接关系。
正因如此，TROP2成为抗癌药物研发的一个重要靶点。多家药企纷纷投入力量研发靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）。这类药物相比传统化疗更具靶向性，能够精准攻击肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤，从而实现更高疗效与更低毒性。在这些药物中，Dato-DXd在肺癌领域脱颖而出，通过III期临床试验（TROPION-Lung 01）的验证，成为一种值得期待的治疗选择。
TROPION-Lung 01试验：高比例亚裔与免疫治疗耐药患者的研究
TROPION-Lung 01是一项全球范围内的III期临床试验，旨在评估Dato-DXd与传统化疗药物多西他赛在经治晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。患者被随机分为两组，分别接受Dato-DXd或多西他赛治疗。
在这项试验中，各有234例非鳞癌患者参与，且两组患者的特征相似：亚裔患者在Dato-DXd组和多西他赛组的比例分别为39%和41%；两组脑转移患者的比例均为18%；而接受过免疫治疗的患者比例分别为85%和86%，几乎所有患者都曾接受过含铂双药化疗。
从试验的基线数据来看，参与者基本为典型的后线治疗患者，大多数都接受过免疫治疗和含铂化疗。而且，约40%的患者为亚裔，这也使得该研究的结果对中国患者具有一定的代表性。
Dato-DXd：后线治疗非鳞癌患者，显著延缓疾病进展，肿瘤退缩效果明显
在今年的欧洲肺癌大会（ELCC 2024）上，TROPION-Lung 01试验中关于非鳞癌患者的最新研究结果引起了广泛关注。
在试验的全分析集中（FAS），Dato-DXd组（299例患者）和多西他赛组（305例患者）分别纳入了78%和77%的非鳞非小细胞肺癌患者。研究结果显示，Dato-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，而多西他赛组为3.6个月，表明Dato-DXd能够更有效地控制病情，延长患者的疾病稳定期。客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd组为31%，而多西他赛组仅为13%。尤其值得注意的是，Dato-DXd组有4名患者获得了完全缓解（CR），而多西他赛组没有观察到完全缓解，意味着Dato-DXd在缩瘤效果上更为显著，这对于延缓疾病进展和延长患者生存期具有重要意义。
进一步分析显示，Dato-DXd相比多西他赛能够使患者的疾病进展或死亡风险降低37%。在亚组分析中，亚裔患者群体的结果与全球人群一致，Dato-DXd使疾病进展或死亡的风险降低了39%。图一 TROPION-Lung 01试验的PFS曲线，蓝色为Dato-DXd组，绿色为多西他赛组
Dato-DXd治疗非鳞癌患者总生存期达14.6个月
在今年的世界肺癌大会（WCLC 2024）上，TROPION-Lung 01试验更新了最终的总生存期（OS）数据。数据显示，Dato-DXd相较于多西他赛在非鳞癌患者中展现了显著的生存改善。两组患者的中位总生存期（OS）分别为14.6个月和12.3个月，Dato-DXd组比多西他赛组延长了2.3个月，疾病死亡风险降低了16%。这意味着，接受Dato-DXd治疗的免疫治疗耐药非鳞癌患者中，约有一半患者的生存期能够达到或超过14.6个月。图二 TROPION-Lung 01试验的非鳞癌患者OS曲线，蓝色为Dato-DXd组，绿色为多西他赛组
TROP2 QCS-NMR+非鳞癌患者疗效更佳
TROP2 QCS-NMR是一种新型生物标志物，能够帮助预测Dato-DXd的疗效。在2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）上发布的一项研究中，TROPION-Lung 01试验结果显示，对于非鳞癌且驱动基因阴性的患者（通常为免疫治疗耐药患者），那些TROP2 QCS-NMR+的患者在接受Dato-DXd治疗后，疗效明显优于TROP2 QCS-NMR-的患者。
具体来看，QCS-NMR+患者的肿瘤显著缩小的比例更高，客观缓解率（ORR）为36.8%，而QCS-NMR-患者为22.5%；同时，QCS-NMR+患者的疾病控制时间更长，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，而QCS-NMR-患者为4.0个月。
Dato-DXd引领非小细胞肺癌治疗新方向
TROPION-Lung 01试验的成功，标志着在治疗免疫治疗耐药非小细胞肺癌患者领域的重大突破——Dato-DXd为患者提供了一种比传统化疗药物多西他赛更高效、毒性更低的治疗选择。
但TROPION-Lung 01试验只是一个起点，未来还有许多研究方向等待进一步探索。例如，Dato-DXd可能不仅能取代传统化疗药物，还可能与免疫治疗联合应用，成为初治晚期非小细胞肺癌患者的全新治疗方案。我们满怀希望，期待着以Dato-DXd为代表的创新药物能为广大患者带来更多治疗选择，尤其是为那些面临免疫治疗耐药挑战的患者带来新的生存希望。
专家介绍
周建娅 教授浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任
[*]教授，博士生导师，主任医师；
[*]浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
[*]中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
[*]中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
[*]浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
[*]浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
[*]浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
[*]国家药监总局新药核查专员；
[*]美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
[*]主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
参考文献1、 Bessede A, Peyraud F, Besse B, et al. TROP2 is associated with primary resistance to immune checkpoint inhibition in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. Published online December 1, 20232、 N. Girard, I. Okamoto，et al. 59P - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial.Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-53. 10.1016/esmoop/esmoop1025693、 Sands J, Lisberg A, Okamoto I, et al. Datopotamab deruxtecan vs docetaxel in patients with non-small cell lung cancer: final overall survival from TROPION-Lung01. Presented at: 2024 World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2024; San Diego, CA. Abstract OA08.03.4、 M.C. Garassino, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. WCLC 2024. PL02.11.
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