“茉莉花”：这些年来，我踩过的治疗坑
节选自《时间的礼物》作者：小白兔也有悲伤
2019年7月29日，茉莉花兴冲冲地发来消息：
“白兔老师好！我刚做完影像会诊，结论是 CR（完全缓解），托您的福，我算是逃出生天啦！”
“所有的复查结果都支持这个结论，这个夏天真是走了大运！我儿子也正好拿到了国外大学双硕士学位，还顺利找到了工作，我的任务算是完成啦。”
“对了，这周有个合唱节目。您不知道吧，我是合唱团成员，而且还是领唱呢，录音老师让我尽量早点完成这周的录唱……最近的生活还比较丰富多彩呢！”
“我在想，要不要找我们武汉的女作家把我和其她姐妹们的经历写出来……真的有很多可歌可泣的故事，姐妹们的不屈、不弃、挣扎、重生……”
是的，重生。从2015年3月30日到2019年7月29 日，在4年多的时间里， 这朵来自武汉的茉莉花连续接受了错误的治疗，走过了一段又一段抗癌弯路，堪称典型错误集锦，但她那逆天的运气和最后一刻的正确抉择却为她拨开漫天阴霾， 让她历经苦难并蜕变重生。
今天，白兔要和大家分享的就是茉莉花的故事。
人物档案网名：墨尔本的茉莉花确诊日期：2015年3月病理类型：卵巢高级别浆液性癌 IA 期、高分化子宫内膜样腺癌 IA 期治疗方案：手术、化疗、放疗、PD-1 抑制剂推荐理由：典型错误集锦和分子靶向、免疫治疗启示
2014年，残酷的命运偶然降临在她身上。
“我有肿瘤家族史，我妈妈那代兄妹三人都罹患癌症，再加上49岁那年我曾做过子宫肌瘤手术，所以我比普通人更重视妇科检查。大概是2015年3月，疾病毫无预兆地闯入我的生命，当时我右下腹出现明显疼痛，坐着和开车的时候都很难受，于是我就赶紧去医院做了个超声，医生高度怀疑是卵巢癌，必须马上手术。
我记得手术前医生跟我谈话时说，咱们打开肚子看看，如果是良性的我们就尽量保留子宫、附件，如果是恶性的就要扩大手术范围了。我当时就表态：不管良性恶性都全部切掉吧，彻底解决掉这个隐患。
万幸的是，尽管术后病理诊断是癌，但处于早期，医生建议我做6~8次化疗， 可我这身体不争气，化疗期间难受得整夜整夜地睡不着觉，饮食也很不规律，4个周期化疗后体重整整减了12kg，人都快不成样子了，实在是坚持不下去了，然后我就专门去了肿瘤医院会诊，医生说4个周期的化疗也足够了，如果不放心的话还可以再做2次。但我实在是受不了化疗了，于是就出院回家调养。
表1-4是茉莉花提供的初治表格。
从表1-4中可以看到，她是非常幸运的IA期病例，虽然病理诊断结果是双癌，但实际上IA期的高分化子宫内膜样腺癌几乎可以忽略不计，手术切除后哪怕不化疗，复发风险也很低，所以治疗的重点应放在高级别浆液性卵巢癌上。
但就这么一个预后很好的病例，却不幸在初治的过程中走了弯路。
咱们先看手术。像茉莉花这种早期病例的手术难度较低，普通三甲医院通常都能胜任，如果硬要挑错误的话，那就是手术范围不够。
《NCCN 卵巢癌指南》中要求早期卵巢癌需行腹主动脉旁淋巴结切除术（上界至少达到肠系膜下动脉水平，下界最好达到肾血管水平），但不仅是茉莉花就诊的医院，我国目前多数医院都仅对盆腔淋巴进行清扫，不清扫腹主动脉旁淋巴结，而卵巢癌腹主动脉旁淋巴结的转移率却高达10%，如果未清扫腹主动脉旁淋巴结又怎么能确定患者是不是真正的早期呢？
手术的问题说大不大，说小也不小，打个哈哈倒是也能掩饰过去，但术后辅助化疗的问题则更为严重：
[*]未选择一线方案。紫杉醇脂质体并非NCCN指南中的一线药，疗效未经过充分验证。
[*]卡铂剂量太低。化疗的疗效呈剂量依赖性——剂量越大、效果越好，而卡铂作为化疗的“主力军”，若3周疗剂量低于400mg或 AUC＜4，则疗效十分有限。对于体重与肌酐正常、非老年患者的茉莉花来说，300mg的卡铂剂量明显偏小。
[*]化疗程数不够。根据新版NCCN指南要求，高级别浆液性卵巢癌哪怕是IA 期也要接受6个周期的化疗，但茉莉花仅接受了4个周期的化疗，化疗程数不够。但需要说明的是，茉莉花初次治疗的时间是2015年，当年的NCCN指南推荐早期高级别浆液性卵巢癌患者行3~6个周期的化疗，所以在这个问题上我们不能归咎于医生。
其实早期卵巢癌的治疗要点无非是以下两个方面：
[*]手术范围要足够。做到全面病理分期，最大程度地清除潜在病灶。
[*]化疗要足程、足量且按时。毕竟化疗是早期卵巢癌最有效，也几乎是唯一的术后辅助治疗手段，是降低复发率的最大保障。
但可惜的是，茉莉花不仅手术范围不够，且术后辅助化疗既没有足程也没有足量，不可避免地为病情埋下隐患和祸根。而在这些错误中，最为致命的是卡铂的剂量过低。
那时候我是初治嘛，什么都不懂，谁的话都信，包括一些网上的东西，于是化疗结束后我就开始吃中药、吃保健品，什么虫草、燕窝、灵芝之类的，能吃的我都吃了，但都没有什么用。到了2017年3月，CA125就开始快速攀升，到了10月，所有的诊断结果都指向高度怀疑复发，我当时心里好难过。
我们这里的医生说肿瘤侵犯了输尿管，如果手术的话必须切除输尿管，以后就要带尿袋了，我肯定是不能接受的。后来我就通过远程视频咨询北大人民医院的崔恒教授，崔教授仔细看了我的资料后说可以手术，但他也不敢保证在不动输尿管的情况下完成手术；然后我又找到同济医院的陈刚教授，他的意见同样也是如此，所以当时我特别绝望。
我们单位的领导特别热心，说有一位拿国务院津贴的老专家非常有名，尤为擅长治疗卵巢癌，领导还专门打招呼帮我安排住院。后来我又咨询了很多医生，都说这位老专家不错，再加上面诊的时候他非常肯定地说我的情况没那么严重，有八成的把握不至于切除输尿管，所以我就义无反顾地选择了这位老专家。
2017 年11月，我接受了第二次手术。手术时间不长，4小时就结束了，老专家说手术很成功，只是单一病灶复发，别的地方都没有问题，预后还是不错的。他在术中给我放了钛夹（注：用于定位放疗靶区），之后只要做一下局部放疗，然后做一做增敏小化疗就可以了。”
于是除了1次多西他赛 + 奈达铂的大化疗外，我还接受了25次放疗和5次奈达铂的同步化疗。做完放疗之后的检查结论是PR（partial response, 部分缓解），医生说放疗有个延迟效应，我们再慢慢观察就是了。我当时信心还是蛮足的，因为这次治疗后体感很好，比之前的紫杉醇脂质体+卡铂强多了，手术后身体恢复得也很好。我记得特别清楚，因为正赶上快过年了嘛，我自驾开车去广东，十天开了3600多公里。但万万没有想到的是，过完年后再复查，阴道残端居然出现新的病灶了。
表1-5是茉莉花复发后第一阶段的治疗情况。
在白兔看来，如果说茉莉花的初始治疗是“存在瑕疵”，那么她复发后的治疗就已经“彻底脱轨”了。
首先我们看手术。茉莉花再次手术的时间距离末次化疗已超过2年，属于铂敏感复发，因此只要手术能够完全切净肿瘤，就应该首先考虑再次手术。茉莉花的术中情况我们不得而知，毕竟只有参加手术的医生才知道，但从术后辅助治疗期间的影像检查来看：“前盆壁下方结节较前明显减小”——仅凭这句描述就代表着手术未能切净肿瘤。
我们要清楚的是，如果复发性卵巢癌再次手术未能实现R0，不仅无法延长生命，反而会缩短生存期——这代表着茉莉花的二次手术毫无价值！
其次我们再看术后辅助治疗。对铂敏感复发患者而言，无论是否接受二次手术，均应行以铂类为基础的联合化疗。但茉莉花仅接受了一个周期的多西他赛 +奈达铂，而把放疗作为术后辅助治疗的主力——这又是一个致命性错误。复发性卵巢癌同样也要像初始治疗一样接受6个周期的化疗，就算携带乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes, BRCA)突变，后续考虑PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利等）维持治疗，术后辅助化疗也不能少于4个周期。
你看，别的患者术后辅助治疗以化疗为主，而茉莉花却是以放疗为主，属于典型的“非主流”治疗。其实越是“非主流”我们越要警惕，之所以“主流”能成为“主流”，正是由于“主流”的疗效更好；之所以“非主流”始终是“非主流”，是因为“非主流”往往存在诸多弊端，这是非常简单的道理。要知道，化疗诞生的时间比放疗要晚得多，但化疗却成为卵巢癌治疗的“主流”，这不就很能说明问题吗？
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NCCN指南关于放疗的描述很少，仅推荐铂耐药复发、初治后疾病进展、疾病稳定等可考虑局部姑息放疗。
NCCN指南说得很明白，在卵巢癌中放疗主要用于“姑息性治疗”。
那么，什么叫姑息放疗呢？
如果按照治疗目的划分，放疗可分为“根治性放疗”和“姑息性放疗”。根治性放疗的目标是为了最大限度地治愈肿瘤；姑息性放疗的目标则是减轻患者的痛苦，如缓解梗阻、止血、止痛等——主要为了改善患者的症状。
这是由于卵巢癌对放疗不敏感，多数情况下放疗并不能有效延长生命，因此NCCN指南仅推荐用于缓解症状等姑息性治疗。
对茉莉花来说，放疗不仅不会令她获益，反而还会带来巨大伤害——毕竟放疗也有副作用，而且副作用持久，甚至可终身存在。更可怕的是，由于放疗可导致器官粘连，会增加手术难度，影响术后愈合，因此放疗后茉莉花几乎永远失去了再次手术的机会。
而“增敏小化疗”对卵巢癌同样也没有多少意义。卵巢癌的化疗应足程足量，这种为放疗服务的“增敏小化疗”效果十分有限。
就茉莉花的情况而言，老专家为她选择的治疗既不准确又不规范，还会带来巨大的伤害。
其实茉莉花复发后并非没有遇见真正的名医，只是她挑花了眼。特别是她还咨询过崔恒教授，这可是一位站在卵巢癌领域金字塔尖的顶级医生，手术技艺精湛，广受病友赞誉，但就连崔教授都不敢保证一定能保留输尿管，其他医生的允诺有多少可信度，自然就要打个问号了。
可惜的是，惶恐不安的茉莉花并没有认识到这一点。她没有选择水平最高的医生，而是选择了口气最大的。
年后复查的影像结果几乎彻底击碎了茉莉花的治疗信心。她在微博中写道：“从2015年3月底开始，3年来这场重疾完全改变了我50岁以后的人生——退出职场、结束婚姻、屏弊朋友圈，从江北搬到江南，迁居到一个闹中取静的小区，就想慢慢地治、慢慢地等，期待着新药研发出来，可是目前这个状况真的让我觉得很丧……夜深人静，子夜时分，我会想起同样患病但已离去半年多的侯杰阿姨，还有曾与我同病房的国萍大姐，经历了那么多痛苦的治疗，仍不免憾别人世，我完全能体会到她们心中的不甘！”
山重水复疑无路，柳暗花明又一村。
就在我特别沮丧和绝望的时候，我幸运地遇到了上海的小院妹妹，又通过她认识了你们。
当时我刚刚做完基因检测，虽然检测报告我看不太懂，但你们看了后都为我欢呼，白兔老师你很快就给了我治疗方向，小院妹妹也是各种鼓励和建议，我特别感动，当时的记录我现在还保留着。从那个时候开始，我就考虑免疫治疗了。微信截图
下面我们就来分析一下茉莉花的基因检测报告。首先来看看报告的核心内容——“靶向药物用药提示”：茉莉花既携带BRCA2致病性突变又是MSI-H（微卫星高度不稳定），甚至 TMB（肿瘤突变负荷）高达 47.18Muts/Mb，这代表着茉莉花既适合使用PARP抑制剂（奥拉帕利等），又适合PD-1抑制剂（派姆单抗等），运气非同一般，这样的基因检测结果几乎是卵巢癌患者所能取得的最佳结果。
什么叫命硬？这就叫命硬。基因检测报告
接下来咱们进一步分析具体的基因变异情况。虽然茉莉花携带BRCA2和ATM体细胞突变（HRD阳性），但突变频率偏低，分别为29.73%和27.91%，说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数较少，使用奥拉帕利等 PARP 抑制剂控制病情的时间可能相对有限，再加上茉莉花属于微卫星高度不稳定，完全符合PD-1抑制剂的用药指征，因此白兔建议她务必考虑PD-1抑制剂，并可在此基础上联合奥拉帕利或联合化疗、抗血管生成靶向药，最大限度地争取临床治愈。基因检测报告
在2018年，已经有PD-L1抑制剂联合奥拉帕利治疗 BRCA 突变的卵巢癌临床研究（MEDIOLA 研究）。虽然只是一项Ⅱ期临床，但结果显示，这种联合治疗不仅有效率奇高（有效率 72%），而且副作用还相当小，完全缓解率高达18.75%。更何况自 2018 年以来，《NCCN 指南》推荐微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复缺陷（dMMR）的卵巢癌患者使用PD-1抑制剂治疗，以茉莉花的情况完全值得一试。“茉莉花”在武汉的解放公园
后来我又咨询了好几位医生。那位老专家跟我讲了很多理论，最终建议再次手术或者继续放疗；而同济医院的一名教授则同样建议我放疗，因为我当时下身又出现了不规则出血，他说放疗可以很好地控制出血，而且之前有个患者跟我的情况很相似，放疗后三四年都没有复发，于是我就想先用放疗控制一下。
我刚做完放疗的时候，出血情况确实得到了缓解，但好景不长，1个月后又开始出血了，感觉怎么也控制不住，所以我就当机立断地选择了PD-1抑制剂。开始我是以试一试的想法用了单药，结果第2次治疗后出血就完全停止了，我当时非常兴奋，感觉好神奇呀！第 4 针PD-1后我做了增强磁共振评估疗效，结果发现病灶明显缩小，至少缩小了30%，当时中南医院的几个肿瘤科主任来会诊时都非常兴奋。
但是当我打完第6针之后出现了十分严重的甲减，浮肿得非常厉害，心脏也很难受，于是我就停了PD-1，开始吃优甲乐治疗甲减。在此期间，CA125和HE4都一直是下降趋势，虽然CA125没有降到个位数，但已经让我的主治医生非常激动了。
但毕竟停药了嘛，我心里特别忐忑。停药4个月后我去做了增强磁共振，让人又惊又喜的是，所有的病灶居然都消失了，我激动了好久，任何语言都无法形容那欣喜若狂的心情！回家的路上我还特意少坐了一站地铁，恍恍惚惚地走在人来人往的商业街上，感觉自己就像一根羽毛一样飘飘荡荡。
在这样的情况下，我还要不要继续用PD-1？我问了好多医生，最后的会诊结果和白兔老师的意见都是可以停药了，所以6次PD-1后我就没有再用过，到现在为止已经停药快1年了，虽然CA125始终都是20多，但影像检查一直都没有发现明显异常。
表1-6就是茉莉花提供的使用PD-1抑制剂期间的治疗表格。
我们首先要明确的是，茉莉花的CA125和HE4的数值较低且波动情况均不明显，不能作为治疗有效的充分依据，因此评估疗效应以影像检查为主。CA125长期超过20U/mL 可能与放疗导致的放射性炎症有关。
其实在茉莉花第2次使用PD-1抑制剂后，出血症状得到缓解就已经代表治疗有效，否则临床症状不会无缘无故消失，而第4次治疗时的影像评估则毫无疑问地证实了这一点。至于说PD-1抑制剂停药的问题，目前国际上尚无标准答案，但北上广大医院的肿瘤科普遍认为最好要用满1~2年，更何况甲减一般不会导致生命危险，因此白兔相信很多具有免疫检查点治疗经验的医生会建议茉莉花继续使用PD-1。
但从免疫学的角度来讲，肿瘤免疫属于后天免疫，而后天免疫的重要特征之一是“记忆性”。既然茉莉花在短时间内就实现了完全缓解，那么肿瘤免疫记忆自然会为她提供强大的免疫记忆保护，确保长期不复发、不进展，因此再打几次PD-1的意义不大。
如2018年JCO杂志发表的一篇大型回顾性研究分析了655名接受K药治疗患者的临床结局，其中有67名患者实现CR后，不仅停止了PD-1治疗，同时也停止了其他一切抗肿瘤治疗。经长期随访后发现，这些CR的患者中依然有91%保持完全缓解状态。鉴于此，白兔并不认为茉莉花停药有什么问题。
当然，虽然茉莉花在短期内能通过PD-1单药实现CR，但并不代表其他的患者也能如此幸运，特别是由于真实世界中CR比例较低，因此治疗应以联合为主，且未能实现CR的患者不能随意停药。
自此以后，茉莉花的生活逐步恢复了正常，虽然始终饱受甲减和放射性炎症的困扰，但历经生死坎坷的她从来没有像今天这样热爱生活。她沉浸于平凡而细微的幸福中，朋友圈、微博也一改往日的灰白底色，晒满了自拍、旅行、美食、音乐剧等一切生命的美好。2019年8月9日，“茉莉花”在新加坡克拉码头
茉莉花的故事告诉我们，虽然癌症不可能像电影里演绎得那么美好，但也不会像你想象得那么糟糕。生命的脆弱和顽强都远超人们的想象，就像你我一样，可能脆弱得一句话就泪流满面，也发现自己咬紧牙关走了很远。
风和日暖，让人愿意永远活下去。
茉莉花的故事就此告一段落。在采访的最后，她谈及了这些年来的治疗感受：
就像白兔老师说的，我这些年的治疗磕磕碰碰、跌跌撞撞，但最后福大命大，取得了一个比较好的结果，现在的生活我很满足了。
至于说我个人的感悟，我觉得我们的治疗不能过于盲目，选择治疗方案前一定要多问几个医生，不要像我一样这么莽撞。同时也要相信科学，像中药、保健品之类的还是少吃为妙。而且现在的医学发展很快，病友们要时刻关注最新的医学进展，既要和医生充分沟通，也要和经验丰富的病友交流，不放弃任何一次机会。最后也希望正与病魔抗争的姐妹们，一定要调整好心态，当我们觉得毫无希望的时候，说不定恰恰就是黎明前的黑暗，无论现在有多难熬，都一定要满怀信心地坚持下去！
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